朱军教授：新药研究齐驱并进，PTCL治疗明日可期！|单抗|治疗|淋巴瘤|肿瘤

2022年1月14~16日，由中国医学科学院北京协和医学院主办、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）承办的“第二届中国血液学科发展大会”成功召开。

在“血液肿瘤”专题论坛中，北京大学肿瘤医院朱军教授聚焦外周T细胞淋巴瘤诊治进展带来精彩主题报告。博医荟整理演讲精要如下，以飨读者。

淋巴瘤总体预后有所改善，PTCL尚有较大提升空间

与B细胞淋巴瘤（BCL）相比，外周T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗发展速度相对缓慢；且较之西方国家，我国PTCL患者群体更为庞大，存在明显的尚待满足的临床需求。朱军教授强调，这需要全国同行予以更多的关注和重视。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科（以下简称“北肿”）20余年来始终坚持走专科化、规范化建设与发展的道路，同时强化多学科合作，淋巴瘤诊治水平有了明显提升。以下两组对比数据客观呈现了几大类淋巴瘤疗效的积极改变，也反映出PTCL仍待改善的远期预后水平。

北肿近20余年的临床数据总结显示，经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）5年总生存（OS）率目前可达80%左右，接近国际先进水平；BCL患者5年OS率约为62%，20年来提升了16.4%；但PTCL的5年OS率仍相对落后，目前仅为50%左右，20年提高幅度不到10%（图1）。

图1 北肿cHL、BCL、PTCL的5年OS比较

同时，不同亚型的PTCL，5年OS率存在较大差异。北肿的分析数据中，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）、ALK- ALCL、自然杀伤T细胞淋巴瘤（NKTCL）、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）和外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）5年OS率分别为79%、63%、58%、35%和30%（图2），“两极分化”较为明显。

图2 北肿1996~2015年679例PTCL的5年OS

新药进展：在曙光中酝酿突破

新药的高速发展是淋巴瘤治疗突破的重要力量。但与BCL相比，PTCL的新药研发速度和数量相对滞后，目前国内可及或探索较多的主要包括靶向细胞表面受体（抗CD30的抗体药物偶联物）、靶向表观基因组[组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂]、靶向肿瘤微环境（PD-1抑制剂、免疫调节剂）及靶向增殖信号传导通路（ALK/PI3K/mTOR/AAK/RFC-1抑制剂等）的四大类药物。朱军教授系统回顾了2021年度PTCL药物治疗相关的重要研究进展。

靶向细胞表面受体：维布妥昔单抗

作为靶向CD30的抗体药物偶联物，维布妥昔单抗自2020年5月在国内获批上市以来，一直备受关注。

2021年欧洲血液学会年会（2021 EHA）中，来自英国公共卫生局（PHE）的分析数据显示，维布妥昔单抗单药治疗难治复发性ALCL（R/R ALCL）患者，可带来显著生存获益，2年OS率为46.6%，其中二线治疗可达50.3%；且OS与ALK状态、年龄均无相关性。

PTCL一线治疗中，全球多中心Ⅲ期ECHELON-2研究表现亮眼。研究结果显示，相较于CHOP方案，维布妥昔单抗联合CHP方案显著改善了系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）或其他表达CD30的PTCL患者生存，2021年发表的5年随访结果显示其5年无进展生存（PFS）率、5年OS率均高于CHOP方案。

朱军教授表示，如果维布妥昔单抗在国内的可及性能进一步提高，可以预见，其在中国PTCL患者一线治疗的覆盖率也有望随之扩大，为患者带去更多获益。

靶向表观基因组：HDAC抑制剂

西达本胺

2021EHA中一项探索西达本胺联合CHOP对比CHOP一线治疗PTCL疗效的研究结果显示，中位随访22.3个月，西达本胺联合CHOP方案较单纯CHOP方案可延长中位PFS（尚未达到vs 14.2个月，P=0.035），但OS和客观缓解率（ORR）无显著差异，期待更多研究数据进一步探明其临床价值。

基于SCENT研究中西达本胺联合信迪利单抗在难治复发性结外自然杀伤T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）显示的良好有效性，该方案序贯P-GemOx治疗新诊断ENKTL的一项临床研究数据于2021年美国血液学会年会（2021ASH）以口头报告展示，无论是Ⅰ~Ⅱ期还是Ⅲ~Ⅳ期患者，近期疗效都令人鼓舞，ORR和完全缓解（CR）率均高达100%和95%，预估的2年PFS率和2年OS率值得期待（图3）。

图3 信迪利单抗+西达本胺序贯P-GemOx方案治疗新诊断ENKTL

此外，西达本胺联合其他免疫治疗药物用于R/R ENKTL治疗也有新的研究数据出炉。2021ASH中，一项西达本胺+替雷利珠单抗+来那度胺+依托泊苷治疗R/R ENKTL的单臂、多中心Ⅱ期研究初步结果显示了高有效率和可控的安全性。

值得一提的是，在2021ASH中，中国多个团队都贡献了西达本胺不同联合方案在PTCL不同病理亚型和应用时机的研究数据，令人鼓舞，为后续更加深入地探索奠定了基础。

靶向肿瘤微环境：PD-1单抗

PD-1单抗是目前PTCL领域探索最多的抗体类药物之一，但多为小样本、单药方案、单臂研究，且部分试验因疗效不佳或出现超进展、毒副反应明显等因素而提前终止，希望在联合方案探索中能开辟出新的道路。

尤其是随着民族品牌PD-1单抗的蓬勃发展，多个药物在CHL及多种实体瘤中都展现了良好抗肿瘤活性，我们也迫切期待这一类在中国可及性优势尤为突出的药物早日在PTCL治疗中取得突破。

靶向增殖信号传导通路

01 JAK抑制剂

JAK抑制剂是一类对PTCL治疗具有较大潜力的小分子靶向药，目前国内多款药物处于临床开发阶段。其中迪哲医药自主研发的AZD4205率先在R/R PTCL中进行了探索，Ⅰ/Ⅱ期多中心研究（JACKPOT8项目）于2020年3月由北肿团队牵头启动，正在积极推进中。

02 PI3K抑制剂

多种PI3K抑制剂在R/R PTCL的初步探索中都显示了较高有效率，包括PI3K-δ/γ抑制剂Tenalisib和Duvelisib、泛PI3K抑制剂Copanlisib等。我国璎黎药业的PI3K-δ选择性抑制剂YY-20394治疗R/R PTCL的Ⅰb期研究中，ORR达57.1%，Ⅱ期研究正在开展中。

03 XPO1抑制剂

XPO1 抑制剂Selinexor联合化疗治疗R/R PTCL的多中心、单臂Ⅰb期TOUCH研究数据也在2021ASH中进行了展示，其中PTCL-NOS和ENKTL亚型显示了一定有效性，整体安全性仍待进一步明确。