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多个热点临床问题，周清教授一一解答！
周清教授采访视频
当地时间2022年1月14日，《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线发表了舒格利单抗注射液治疗 III 期非小细胞肺癌（NSCLC）的注册临床研究（GEMSTONE-301）和一线治疗 IV 期NSCLC的随机双盲注册临床研究（GEMSTONE-302）结果。
由广东省人民医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授牵头的GEMSTONE-301 研究显示，舒格利单抗作为巩固治疗可以显著延长同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的 III 期非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）[1]。这是继入选 2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会重磅研究摘要（late-breaking abstract, LBA）后[2]，该研究再次荣登国际学术舞台，充分显示了其巨大的学术价值和临床潜力。医学界诚邀本研究组长单位主要研究者（PI）广东省人民医院周清教授详解GEMSTONE-301研究背后的故事与临床价值。
官网截图
量体裁衣，GEMSTONE-301研究旨在解决更多临床问题
2022年1月12日，CA∶A Cancer Journal for Clinicians发布了2022年癌症统计报告[3]。数据显示，在所有死亡病例中，肺癌致死率高居榜首，平均每24个小时就有350人死于肺癌。而NSCLC作为肺癌的主力军，不仅占比高达85%，大多数患者在确诊时已经处于Ⅲ期，难以通过手术完全切除肿瘤。如何才能够有效治疗Ⅲ期NSCLC，成了令全世界科学家头痛的难题。
早在2017年，国际多中心临床试验PACIFIC研究，首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗，可改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存率，改写了NSCLC治疗临床实践，被誉为“肿瘤学界的海啸”[4]。PACIFIC研究是探索免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗用于Ⅲ期NSCLC患者的免疫巩固治疗的全球范围的大型随机、双盲、前瞻性Ⅲ期临床研究。然而，由于同步放化疗的不良反应较大，很多患者无法耐受，使得患者对同步放化疗的接受程度不高，目前在中国，大部分医院仍采用序贯放化疗。
既然在同步放化疗之后进行免疫巩固治疗，能令患者显著获益，那么，是否大部分序贯放化疗患者也能进行免疫巩固治疗？”这也正是GEMSTONE-301研究所关注和旨在解决的问题。“周清教授谈道。
于是，GEMSTONE-301研究应运而生。谈到研究涉及和入组条件，周清教授表示：“首先，GEMSTONE-301研究最大的优势和特点就是，除了同步放化疗患者外，还纳入了序贯放化疗患者，覆盖人群更广，更加符合真实世界临床实践。其次，入组患者均为局部晚期NSCLC，并纳入了包括腺癌、鳞癌的不同病理类型患者。入组患者不对PD-L1表达状态进行限制，但必须为驱动基因野生型的患者，可减少这种异质性对治疗效果的影响，使得研究结果更加准确、严谨。“
此外，GEMSTONE-301研究中晚期的患者比例更高，超过一半为IIIB期患者，而PACIFIC研究中一半以上为IIIA期。周清教授表示：“这就是随机对照试验（RCT）的魅力所在——研究者不能干预入组患者的分期，只要符合入组条件即可纳入试验。在基线特征平衡的情况下，比较试验组和对照组的疗效与安全性，是最公平也是最科学的方式。”
成绩亮眼，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%！
在中期分析的数据截止日期（2021年3月8日），舒格利单抗组和安慰剂组的中位随访时间（即从随机分组到末次随访的时间）分别为14.3个月（IQR 6.4–19.4）和13.7个月（7.1–18.4）。
舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR 0.64，95%CI 0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45% vs 26%，18个月PFS率为39% vs 23%。
图2 GEMSTONE-301研究PFS结果
周清教授谈道：“本次公布的疗效数据中，我最希望大家记住GEMSTONE-301研究PFS的HR值——0.64，该数字意味着GEMSTONE-301研究达到了预设的研究终点，并且以舒格利单抗为干预措施的巩固治疗大大降低了患者的疾病进展风险，为长期获益奠定基础。”
亚组分析显示，在大多数预先规定的亚组（包括接受同步放化疗和接受序贯放疗的患者）中观察到舒格利单抗与安慰剂相比的PFS获益。从病理类型上来看，鳞癌患者的HR是0.57，而非鳞癌患者的HR是0.77，提示鳞癌患者PFS获益可能更佳。对此，周清教授表示：“在鳞癌人群中，驱动基因阳性的比例其实较非鳞癌人群发生比例更低。因此鳞癌人群的基因组成会比非鳞癌人群更加‘杂乱’，同时整体肿瘤突变负荷也较非鳞癌人群更高。因此，免疫治疗从二线到一线，包括今天讨论的局部晚期肺癌治疗，鳞癌似乎获益程度都更高一些。”
安全高效，舒格利单抗为肺癌患者提供疗效&安全双重保障
安全性数据显示，193/255例（76%）舒格利单抗治疗患者和73/126例（58%）安慰剂治疗患者发生与研究药物相关的任何等级的治疗后出现的不良事件（表1）。舒格利单抗组与研究药物相关的3级或4级治疗中出现的不良事件发生率仅为9%（22/255），最常见的是肺炎或免疫介导的肺炎（舒格利单抗组3% vs 安慰剂组1%）。两组中最常报告的导致治疗中止的不良事件为肺炎或免疫介导性肺炎（2% vs 2%）、肺炎（1% vs < 1%）和间质性肺病（< 1% vs 0）。
周清教授谈道：“由于局部晚期患者此前已经接受了同步放化疗或是序贯放化疗，因此这部分患者已经承担了放、化疗的副作用。因此，在此基础上加用免疫治疗，患者是否能够耐受，尤其是肺部相关的不良反应成为临床医生最关注的问题。从目前公布的安全性数据来看，总体毒性较低，患者均可耐受；在化放疗的基础上，加上免疫巩固治疗并没有大幅度增加肺损伤。因此，舒格利单抗作为巩固治疗的诊疗模式还是非常安全的。”
表1.安全性数据
2021年12月21日，基于GEMSTONE-302研究的出色数据，PD-L1抑制剂舒格利单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于联合化疗一线治疗转移性NSCLC患者。基于GEMSTONE-301研究结果的创新性和开拓性，NMPA已于2021年9月受理舒格利单抗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的新药上市申请。一旦成功，该药将有望成为全球首个获批可同时用于Ⅲ期和 IV 期 NSCLC全人群的PD-L1抑制剂。相信在未来，舒格利单抗所带来的全新治疗模式，将为患者带来更有效、更便利的临床选择。
专家简介
周清 教授
广东省人民医院肿瘤医院院长，主任医师，博士研究生导师
广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺三科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
擅长领域：肺癌多学科综合治疗与转化性研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗有深入研究。
发表文章：发表SCI论文70余篇，单篇最高影响因子24.8分，单篇他引108次。
科研及获奖：主持国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目三项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖一项、二等奖两项。
参考文献：
[1]Zhou Q, Chen M, Jiang O, Pan Y, Hu D, Lin Q, Wu G, Cui J, Chang J, Cheng Y, Huang C, Liu A, Yang N, Gong Y, Zhu C, Ma Z, Fang J, Chen G, Zhao J, Shi A, Lin Y, Li G, Liu Y, Wang D, Wu R, Xu X, Shi J, Liu Z, Cui N, Wang J, Wang Q, Zhang R, Yang J, Wu YL. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan 14:S1470-2045(21)00630-6. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00630-6. Epub ahead of print. PMID: 35038429.
[2]Y-L. Wu1, Q. Zhou2, M. Chen, et al. GEMSTONE-301: A randomized, double-blind, placebocontrolled, phase III study of sugemalimab in patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) who had not progressed after concurrent or sequential chemoradiotherapy (CRT). ESMO 2021. LBA 43.
[3]Siegel, RL, Miller, KD, Fuchs, HE, Jemal, A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022. https://doi.org/10.3322/caac.21708
[4]Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non—small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929 doi: 10.1056/NEJMoa1709937
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