靶向清除衰老细胞（Senolytics）有助于延长寿命，但即使是当前该领域的“明星组合”——达沙替尼+槲皮素，仍然存在清除不够精准，可能对正常细胞造成损伤的问题[1]，以至于真正能走上临床的“选品”仍不知何处。
就在近日，来自中国科学院上海营养与健康研究所、汤臣倍健营养健康研究院、巴克衰老研究所以及梅奥诊所等多家全球顶级机构的专家团队宣布，从某种葡萄籽内提取的天然物质PCC1，能显著改善衰老相关分泌表型（SASP），并高效清除衰老细胞，反超先前被普遍认可的槲皮素与漆黄素[2]。
该项研究由中科院上海营养与健康研究所孙宇教授主导，汤臣倍健营养健康研究院院长张旭光教授、衰老细胞研究领域的顶级专家Judith Campisi院士、James Kirkland教授均位列作者。目前该重磅发现已被全球顶级期刊《Nature Metabolism》接收。
图注：顶刊重磅、豪华阵容，
堪称衰老研究领域里程碑式成果
细胞衰老与靶向清除，
不得不说的二三事
梧桐一叶，天下知秋。或许在讨论如何预防或对抗衰老前，首先该思考的是“我们何时开始变老”。为了解答这一问题，九大衰老标识应时而生[3]，为我们敲响了“生命警钟”。
作为经典的衰老标志之一，细胞衰老备受关注，不仅在于它“双刃剑”的定位（促衰老与抗癌作用），更是因其具备典型特征，可借助药物进行靶向调控[4, 5]。
直译为“摧毁衰老”的Senolytics，是一大类通过干扰SCs（衰老细胞）信号通路，暂时性“停牌”抗凋亡通路，从而选择性清除衰老细胞的药物[6]。2015年，第一款Senolytics，达沙替尼，被著名学者Kirkland发掘，随后，槲皮素、漆黄素等更多Senolytics接连被发现[7]，并陆续进入临床前或临床研究[8]。
每一块硬币都有两面，Senolytics也并非“纯良温润、人畜无害”，长期使用副作用不容小觑：贫血、血小板和中性粒细胞减少等[9]。即使间歇性给药能很大程度避免上述副作用，但疗效受限，加之仍存在细胞毒性[7]，还是限制了当下多数Senolytics的实际应用。
寻找副作用更小、靶向清除能力更强的Senolytics，是全球衰老研究领域共同追寻的目标。同时，例如随机高通量药物库筛选，更多前沿的药物筛查手段也纷纷入局，助力加速潜在对象“破土而出”。
降低衰老相关分泌表型、清除衰老细胞的秘密，
原来就藏在葡萄里
念念不忘有回响。在对多达45种植物来源的药物库开展大规模筛选后，来源于一类葡萄籽提取物（GSE）脱颖而出，得到研究人员的关注。
试验数据表明，仅需较低浓度，GSE便可显著降低SASP（衰老相关分泌表型），抑制NF-κB促炎信号通路表达，全面调整了衰老细胞的代谢过程。
图注：多种药物筛选后，GSE脱颖而出，
在调控衰老细胞多条通路上出类拔萃
这群细胞因衰老“棒喝”而高度表达的多种蛋白质，一旦遇上GSE，便不约而同集体下调。而这些蛋白质也并非等闲之辈，实为包括信号转导、细胞间通讯、能量调节、细胞代谢和炎症反应在内，众多生物过程的参与者。
图注：特定较低浓度GSE处理后，
衰老细胞内多种生物过程关联蛋白表达水平显著下调
当一定范围内继续增加GSE浓度，体外条件下，GSE又表现出选择性杀死衰老细胞的奇效，且效果相当不错，甚至一定程度上还反超了Senolytics家族中的“王牌选手”槲皮素与漆黄素（即非瑟酮），登顶折桂。
相反，对于具有干细胞特性的正常人体细胞，GSE不仅没有“半点恶意”，还能明显恢复其因外界压力损伤丢失的增殖能力。
图注：高浓度下GSE选择性消除衰老细胞的能力增加，
且不会对正常细胞造成损害
直击衰老的天然抗衰成分，
它是幕后功臣
对于天然提取物，“打通最后一公里”，找到关键的核心成分，展开精准探究，对其最终能否应用于临床，意义重大。
一直以来，存在于GSE内一种黄酮类物质PC（原花青素），被认为具有减少氧化损伤、抑制炎症、诱导癌细胞凋亡等多种功能[10-12]。而在本次研究的GSE内，一种名为PCC1的物质也被大量检出。
接下来，科学问题似乎变成了“PCC1能否堪当一个优秀的Senolytics物质”。实践出真知，在单独使用PCC1后，无论是杀伤衰老细胞的威力，还是对具备干细胞特征的正常细胞影响，都呈现出与GSE添加后的相同规律。原来PCC1才是“埋名”GSE中真正的宝藏。
图注：PCC1作为靶向衰老细胞的天然清除剂，
潜力巨大
并且，当研究人员利用PCC1同时处理多种正常干细胞，发现即使细胞种类大不相同，但只要是衰老的细胞，PCC1定然“一视同仁”，统统将其清除干净。
图注：对于不同种类细胞，
PCC1清除衰老细胞的能力一样好
不干扰正常细胞增殖，只是选择性清除衰老细胞，在于PCC1对BCL2（B细胞淋巴瘤2）抗凋亡蛋白家族的识别与调控。
作为一种调节蛋白，BCL2在癌细胞或衰老细胞中过量表达，促使细胞对凋亡刺激产生抗性[13]。而PCC1可通过上调NOXA与PUMA两种典型调节蛋白水平[14, 15]，并同时调控蛋白酶Caspase3活性[16]，通过细胞凋亡途径裂解衰老细胞。而线粒体功能障碍（如膜电位升高）与ROS大量生成也证实了这点。
图注：PCC1通过参与促凋亡途径诱导衰老细胞凋亡
联合化疗大力抑制肿瘤发展，
可延长衰老小鼠健康寿命64.2%！
借助体外细胞试验，PCC1摇身一变，成了新一代天然Senolytics优选，但若真正应用于生物体内，它还能无往不胜吗？
答案得到了肯定。研究人员利用模型小鼠探究肿瘤化疗药物与PCC1的关联，发现当PCC1单独使用时，对肿瘤细胞无功无过：没啥效果，维持原状。
但当PCC1与化疗药物“齐头并进”时，好戏才真正开场：在PCC1的“通力协作”下，化疗药对肿瘤的杀伤力大增，与单独用药相比，肿瘤体积缩小了约55.2%！可以说，有了PCC1，化疗药如虎添翼，战场杀敌得心应手。
而这一切正由于“碍事”的衰老细胞被大扫除，肿瘤微环境得到改善，不仅大幅降低了衰老细胞对肿瘤的促进[17]，也避免源自衰老细胞的SASP长期干扰导致的药物抗性[18, 19]。
从小鼠生存期来看，相比单独使用化疗药物，化疗药与PCC1联用至少延长生存48.1%，且小鼠最终收获了健康，成功存活。
图注：PCC1靶向肿瘤组织的衰老细胞，
降低肿瘤抗药性，帮助化疗药更好发挥作用
最后不得不提，试验全程中，小鼠的尿素、肌酐、肝酶、体重及免疫功能等指标均未受到任何影响，PCC1仅仅是增强了化疗药物的肿瘤治疗反应，不存在任何其他细胞毒性，其安全性被充分证实。
此外，当正常老年小鼠被外源注射PCC1后，包括最大步速、握力在内，多项外在表现得到大改善。即使遭受了重大外界压力（如强辐射）影响，PCC1也能让其机体指标恢复至先前的良好状况。
图注：PCC1改善了小鼠因强辐射诱导的外在表现下降
从细胞层面改善，到外在指标全盘维稳，因此，即使在老年小鼠迟暮之时（24个月开始，相当于人75岁）为其注射PCC1，也能起到延长中位寿命64.2%的逆天效果！PCC1身体力行告诉我们：抗衰延寿从不晚，当下就是最好的时刻。
图注：PCC1极大延长了正常衰老小鼠的中位寿命（左）和总寿命（右）
相比于多数明星抗衰物质取得的延寿成效，如阿司匹林延寿52.01%、雷帕霉素延寿15.66%[20]，PCC1轻轻松松就让老年鼠的健康寿命延长超过60%，还真正做到了纯天然、无任何副作用，杜绝各类后顾之忧，说它是史上最强抗衰物质，真不夸张！
时光派从参与本次研究的作者之一——汤臣倍健营养健康研究院院长张旭光教授处了解，本次试验发掘的PCC1，其原料的筛选极其严苛，目前该特选原料的相关专利也已在申请中。
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