艾滋病病毒（HIV）/艾滋病（AIDS）一直对全球公共卫生构成威胁。截至2021年底，全球约有3,630万人死于艾滋病和3,770万HIV携带者。T20多肽（恩夫韦肽；商品名：Fuzeon）是美国FDA批准的第一个用于临床的多肽类HIV融合抑制剂，但由于T20在人体中的半衰期短（3.5~4.4小时），需要给病人每天打两针，每针100毫克，导致出现明显的注射部位的炎症反应，且药费高昂，限制了其临床应用。因此，设计和开发具有长效功能的新型HIV融合抑制剂至关重要。

近日，复旦大学姜世勃和陆路团队在MDPI旗下杂志《Pharmaceuticals》(IF=5.863) 发表研究性论文：A Protein-Based, Long-Acting HIV-1 Fusion Inhibitor with an Improved Pharmacokinetic Profile，报道了一种蛋白类长效HIV融合抑制剂，能有效地抑制多种HIV-1实验室适应株、临床分离病毒株和T20耐药株的感染。

研究团队将含有白蛋白结合域拟抗体—FN3，通过一个35个氨基酸的连接子—L35与第三代抗HIV多肽候选药物—T1144进行偶联，形成的FLT（FN3-L35-T1144）可经原核表达系统表达获得大量可溶性蛋白质。研究发现， FLT蛋白可通过其中的FN3片段与人血清白蛋白（HSA）发生可逆性结合，然后逐渐从HSA释放的FLT可以与HIV-1 gp41的NHR三聚体结合，而竞争性地抑制了病毒gp41六聚体的形成，进而抑制了病毒与宿主细胞的融合。

体外实验证明，FLT蛋白可非常有效地抑制HIV-1实验室适应株、临床分离株、及T20耐受株的感染。在SD大鼠模型中，FLT的半衰期可达27小时，比T20和T1144分别长22倍和3.6倍。通过非急性SHIV感染期恒河猴模型进行评价，发现使用FLT治疗后，病毒载量在治疗组迅速下降至近检出限；在每周给药一次的情况下，仍可维持病毒载量在较低水平，说明FLT在较少给药频次情况下仍具有长效治疗作用。该研究提供的长效化策略，为解决T20多肽药物治疗的高成本和频繁给药问题提供了新的方法和策略，使用原核表达系统可大批量的生产FLT蛋白，可望能大大降低药物生产成本和药费。

上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI、复旦大学基础医学院医学分子病毒重点实验室的姜世勃教授和陆路研究员以及NHC人类疾病比较医学重点实验室、中国医学科学院实验动物科学研究所新发和再发传染病动物模型北京市重点实验室的薛婧副研究员为该研究的共同通讯作者，复旦大学基础医学院青年副研究员徐巍和博士研究生段倩玉以及中国医学科学院实验动物科学研究所丛喆为该研究共第一作者。该研究得到国自然基金、上海市学术/技术研究带头人计划和中国医学科学院医学科学创新基金资助。