体液代谢是否以及如何调节先天性抗病毒反应仍然是个谜。
2022年4月25日，武汉大学舒红兵及胡明明共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在线发表题为“Modulation of innate immune response to viruses including SARS-CoV-2 by progesterone”的研究论文，该研究表明病毒感染通过小鼠的下丘脑-垂体-肾上腺轴诱导孕酮。孕酮诱导下游抗病毒基因并促进细胞和小鼠的先天抗病毒反应，而敲除孕酮受体 PGR 则具有相反的效果。
从机制上讲，孕酮对 PGR 的刺激会激活酪氨酸激酶 SRC，它使 转录因子 IRF3在 Y107 处磷酸化，从而导致其激活和诱导抗病毒基因。感染 SARS-CoV-2 的患者孕酮水平升高，这与 COVID-19 的严重程度降低有关。总之，该研究结果揭示了孕酮如何调节宿主先天性抗病毒反应，并指出孕酮是一种潜在的感染和炎症性疾病的免疫调节剂。
先天免疫是宿主抵御病毒感染的第一道防线。感染后，病毒成分，特别是它们的基因组或复制中间体，会被不同的模式识别受体 (PRR) 感知，包括 Toll 样受体 (TLR)、RIG-I 样受体 (RLR) 和/或细胞内 DNA 感应器。
PRR 对病毒核酸的感知触发信号级联反应，从而诱导 I 型干扰素 (IFN)、促炎细胞因子和其他下游抗病毒效应基因的转录。下游细胞因子和效应子抑制病毒复制或诱导感染细胞凋亡，导致先天性抗病毒反应。
不同类型的病毒由不同的 PPR 感知。RNA 病毒感染后，侵入的细胞溶质病毒 RNA 被 RNA 解旋酶 RIG-I 或 MDA5 感知。RIG-1 或 MDA5 与病毒 RNA 的结合会触发其募集到 VISA（也称为 MAVS），这是一种线粒体相关的衔接蛋白。VISA 然后招募接头蛋白 TRAF3、TBK1 激酶和转录因子 IRF3。在这个过程中，TBK1在包括S386和S396在内的多个位点磷酸化IRF3，导致IRF3二聚化并易位进入细胞核，最终诱导下游细胞因子和其他抗病毒效应基因。
感染 DNA 病毒后，侵入的细胞溶质病毒 DNA 被环状 GMP-AMP (cGAMP) 合酶 (cGAS) 感知。cGAS 还可以识别错误定位的细胞基因组 DNA 或线粒体 DNA。在感知 DNA 后，cGAS 利用 GTP 和 ATP 作为底物合成 cGAMP，它与位于 ER 的衔接蛋白 MITA（也称为 STING）结合。这触发了 MITA 从 ER 通过高尔基体向核周点状结构的易位。在这个过程中，MITA 募集 TBK1 和 IRF3，导致 IRF3 激活和下游抗病毒基因的诱导。
IRF3作为诱导先天性抗病毒反应的中枢转录因子，需要在病毒感染早期充分激活，然后及时终止，避免过度有害的先天性免疫反应。到目前为止，已经报道了各种翻译后修饰，如泛素化和乙酰化，可以抑制 IRF3 的活性。相比之下，IRF3 如何在病毒感染后被最佳激活尚不完全清楚。
病毒感染不仅会触发先天的抗病毒反应，还会改变宿主的代谢稳态。例如，病毒感染会改变参与氧化磷酸化、甾醇生物合成和氧化还原稳态的限速酶的表达水平，从而导致感染细胞中各种代谢反应的后续变化。病毒感染还会引起血清神经内分泌等激素水平的变化，从而影响宿主的各种生理过程。近年来，一些研究揭示了先天抗病毒反应如何受细胞代谢（如胆固醇消耗、胆汁酸合成、乳酸积累和脂质氧化）调节的机制。到目前为止，体液代谢如何调节先天抗病毒免疫在很大程度上是未知的。
孕酮是哺乳动物中一种重要的体液类固醇激素。据报道，孕酮调节神经发育和 T 细胞分化，与性别无关。孕酮在特殊组织中生物合成，包括肾上腺和生殖器官，孕酮的产生受到神经内分泌下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的严格调节。虽然孕酮是在特化的细胞和组织中产生的，但它针对不同组织和器官中的各种类型的细胞发挥其不同的生物学作用。孕酮通过 PGR 发出信号，PGR 是一种直接诱导下游效应基因转录的核激素受体。除了作为核激素受体的功能外，PGR 还可以在孕酮刺激后迅速激活乳腺癌细胞质和乳腺上皮细胞中的原癌基因酪氨酸激酶 SRC。
在这项研究中，将孕酮确定为病毒感染小鼠中主要升高的体液类固醇激素。结果表明孕酮在体外和体内促进先天性抗病毒反应。从机制上讲，孕酮-PGR 轴激活 SRC，然后介导 IRF3 在 Y107 的磷酸化。IRF3 的这种磷酸化引发了其与 TBK1 的关联和自我关联，导致其激活和诱导下游抗病毒基因。
此外，该研究还表明，感染 SARS-CoV-2 的患者血清孕酮水平升高，这与疾病的严重程度相反。该研究结果揭示了孕酮代谢如何调节宿主先天性抗病毒反应的机制，并指出孕酮是感染和炎症性疾病的潜在免疫调节剂。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00981-5
本文来源：iNature
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