撰文 | 亘升

责编 | 翊竑

晚期前列腺癌患者接受雄激素剥夺治疗后绝大部分不可避免地进展为致命性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然在多种肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤效果，但mCRPC却大都对其原发性耐药，针对mCRPC的新型免疫治疗方法亟待研发。基于CAR-T的过继细胞免疫治疗已经可以让多种血液肿瘤达到持久的疾病控制，但CAR-T在包括mCRPC在内的实体肿瘤中的应用开发仍在探索中。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在mCRPC中显著高表达，被认为是一种在免疫治疗领域具有良好前景的肿瘤相关抗原。目前观点认为mCRPC中CAR-T治疗的主要障碍是其免疫抑制性肿瘤微环境，尤其是其微环境中显著高水平的TGFβ大大限制了CAR-T细胞发挥治疗作用的潜力。临床前研究显示，通过在CAR-T细胞中过表达TGFβ R II基因的显性负性突变体（TGFβ RDN），或利用CRISPR-Cas9介导的TGFBR2基因敲除，都可以抑制细胞内TGFβ信号通路，从而增强其抗肿瘤疗效[1]。

近期来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的CAR-T细胞之父Carl H. June与其合作团队在Nature Medicine发表了题为PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial的文章（NCT03089203），发布了第一个靶向PSMA并同时过表达TGFβ RDN的CAR-T治疗mCRPC的1期临床试验结果。该研究的主要研究终点为安全性和可行性，次要终点包括评估CAR-T细胞的分布、生物活性和治疗反应。研究结果显示设定的研究终点均已达成，总共纳入18例患者，其中13例患者接受了完整的四个剂量的治疗。13例患者中有5例发生了不低于2级的细胞因子释放综合症（CRS），包括1例出现显著的CAR-T细胞克隆性扩增、PSA下降超过98%并因4级CRS合并脓毒血症死亡。另有三例患者虽然PSA下降超过30%，但是过继细胞治疗后出现了多种肿瘤微环境抑制分子的上调导致的CAR-T失败。CAR-T细胞动态监测提示其在血液中扩增和向肿瘤区域转运。

文章首先比较了TGFβ RDN过表达和CRISPR-Cas9介导的TGFBR2基因敲除两种方法在阻断CAR-T细胞中TGFβ信号通路的效果。结果显示两种方法均可显著阻断SMAD2/3 蛋白介导的TGFβ下游新号，并且不影响CAR-T的细胞杀伤能力，并都能增强效应性细胞因子的产生；TGFBR2基因敲除方法对TGFβ信号通路的阻断更彻底，但TGFβ RDN过表达方法更有助于CAR-T细胞增殖。

研究团队随后设计了三种不同方案的CAR- T治疗模式，其中组1和2未行淋巴细胞去除（Lymphodepletion），分别输注制备的CAR-T细胞1-3x 107/m2和1-3x 108/m2，组3采用的是环磷酰胺和氟达拉滨3天方案去除淋巴细胞后，输注CAR-T细胞1-3x 108/m2，因出现剂量依赖性毒性反应造成患者死亡，后续的组3方案更改为环磷酰胺和氟达拉滨3天方案去除淋巴细胞后，输注CAR-T细胞1-3x 107/m2。降低剂量后，组3未再出现CRS相关性3级以上副作用。CAR-T细胞的体内峰值水平随着输注细胞量的增加而增加，而淋巴细胞去除可显著增加CAR-T细胞的体内峰值水平。

在临床疗效方面，大约30%的患者出现了PSA降低30%以上的治疗反应，其中组3中出现这一治疗反应的几率最高，组3中PSA平均下降22.35%（范围12.0-98.33%）。基于PCWG2标准的影像学评估显示38.5%的患者在治疗后3个月达到疾病稳定，但没有患者达到RECIST标准下的部分或完全缓解。

总结来说，临床应用TGFβ不敏感CAR-T细胞是可行并总体安全的。未来需要设计更多元的靶向肿瘤微环境的药物以提高临床疗效。

https://www.nature.com/articles/s41591-022-01726-1

参考文献

1. Kloss CC, Lee J, Zhang A, Chen F, Melenhorst JJ, Lacey SF, Maus MV, Fraietta JA, Zhao Y, June CH: Dominant-Negative TGF-β Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation And Augments Prostate Cancer Eradication.Mol Ther2018, 26(7):1855-1866.

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