膜内成骨是骨形成的基本方式之一，也是颅颌面骨生长发育与修复再生的主要模式，关乎骨折愈合、创伤及肿瘤术后骨缺损修复等诸多临床问题。这一过程有赖于骨改建微环境中多种功能细胞的有序协同作用。伴随谱系示踪技术的普及，多种骨骼干细胞（skeletal stem cells, SSCs）已被鉴定，其作为成骨细胞的基本来源，直接影响骨生成。然而，SSCs以外的支持性间质细胞群在体内的分布特征、生物学特性及其在骨修复中的地位与分子调控机制至今尚属未知。

2022年5月3日，四川大学华西口腔医院王军，华西医院国家老年疾病临床医学研究中心刘瑾和华西医院干细胞生物学研究室莫显明合作团队在Cell Reports杂志在线发表题为SM22α-lineage niche cells regulate intramembranous bone regeneration via PDGFRβ-triggered hydrogen sulfide production的研究论文。该研究利用谱系示踪技术揭示了骨再生微环境中SM22α标记的微环境细胞（SM22α-lineage niche cells）调控骨重建相关干细胞/前体细胞命运的独特功能，阐明了该调控细胞通过PDGFRβ依赖的旁分泌方式释放硫化氢，从而驱动细胞自我活化，抑制破骨，促进成骨和血管的具体机制。该研究发现了一种功能性调控间质细胞亚群及其PDGFRβ/H2S依赖的的信号通路在骨再生中的重要作用，为促进基于膜内成骨过程的临床骨缺损修复策略提供了新思路及新靶点。

作者首先建立了SM22α-Cre; tdTomato细胞谱系荧光示踪小鼠，体内外探讨SM22α谱系细胞的细胞表达谱特征，发现生理状态下SM22α谱系细胞在成体牙周骨改建微环境中散在分布，具有高度异质性，是一类区别于传统干细胞的间质细胞。接着，作者构建牙槽骨愈合模型，发现SM22α谱系细胞响应创伤刺激，迅速增殖迁移，大量聚集于骨修复中心。但有趣的是，该细胞并未通过成骨向分化直接参与新骨形成，却与成骨细胞、破骨细胞和血管内皮细胞紧密伴行，猜想该细胞可能通过调控血管形成、新骨形成及破骨活动的间接方式参与骨愈合。

PDGF-PDGFR信号通路广泛存在于骨改建微环境中各构成细胞中，作者利用SM22α-Cre构建PDGFR条件性基因敲除小鼠，研究SM22α谱系细胞上PDGFR信号通路对骨生理性改建及创伤愈合的影响。通过组织学分析，作者发现阻断SM22α谱系细胞上PDGFR信号通路对小鼠骨发育及生理性改建无明显影响，但在牙槽骨愈合过程中，条件性敲除SM22α谱系细胞中PDGFRβ，会阻断SM22α谱系细胞的募集，继而引起骨愈合区内血管新生障碍、成骨活动不足和破骨活动过度活跃，最终导致新骨生成迟缓、愈合质量下降。

在机制探索中，作者通过一系列体内外功能实验，指出气体递质硫化氢（H2S）可由SM22α谱系细胞合成，促进细胞自身增殖迁移，并以旁分泌方式释放至骨改建微环境中，调节血管生成及新骨形成-骨吸收平衡，该过程受PDGFRβ信号通路正向调控。体内外补充H2S供体能够挽救因SM22α谱系细胞上PDGFRβ信号通路阻断导致的细胞募集抑制、成骨-骨吸收失衡及血管形成障碍，显著改善骨愈合质量。

综上，该项研究详细解析了一种间质细胞亚群在骨再生中的多向调控作用，并发现该细胞来源的受PDGFRβ驱动释放的气体信号分子H2S在骨重建中的重要作用，为促进基于膜内成骨过程的临床骨缺损修复策略提供了新思路及新靶点。

四川大学华西口腔医学院博士研究生周雪曼和华西医院刘瑾副教授为本文的共同第一作者。王军教授、刘瑾副教授以及莫显明教授为本论文的共同通讯作者。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110750

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