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名家解读，三分钟追踪2022ECCO前沿热点。
今年2月召开的欧洲克罗恩病和结肠炎组织大会 （ECCO） 为我们带来了炎症性肠病 （IBD） 诊治的最新观点，为了将最前沿的信息传递给读者，我们特邀同济大学上海市第十人民医院消化内科刘占举教授围绕本次会议，就IBD患者的临床管理、非侵入性检测手段和靶向治疗等方面的最新研究进行了解读。
1.本次ECCO会议上发表了一项关于溃疡性结肠炎（UC）症状对患者日常生活的影响的研究，可否请您稍作介绍？您认为该如何减轻患者的疾病负担？
刘占举教授：以患者为中心，关注并及时解决患者的每一个主诉和抱怨是近年来越来越强调的诊疗理念。本次大会上的一项多中心研究[1]针对UC症状对患者的社交活动、体育锻炼、工作学习的影响做了分析。该研究指出，UC的一些急性发作的肠道症状，比如排便急迫、大便失禁、次数增加、便血等，使得患者出于顾虑而显著减少社会活动，进而导致患者生活质量受到严重影响。而流行病学数据显示，UC患者多为年轻人，是社会上学习和工作的主力人群，这些症状会对患者造成极大困扰。
这项研究提示了我们对UC患者予以积极治疗，控制症状，以改善患者的生活质量在UC临床管理中的重要性。
2.会上还有多项可作为反映克罗恩病（CD）疾病亚型和活动度标志物的相关研究结果发表，请您作简单介绍。
刘占举教授：IBD以慢性、反复复发为特征，对患者的疾病类型、活动性、严重程度、并发症等特征进行准确的评估是制定精准治疗方案的前提。因此，对相关标志物的研究很有必要。
本次ECCO会议上公布了一项来自罗马尼亚的研究[2]，该研究分析了58名CD患者和31名对照者的micro-RNA，micro-RNA是长约15-22个核苷酸的小分子非编码RNA，可调控基因表达。研究发现miR-192在肠道狭窄 （B2型） 的CD患者组织和血清中表达明显增多 （P＜0.01） ，与狭窄表型之间存在很强的相关性 （p＜0.05） ，这提示miR-192可能是肠纤维化的生物标志物。因此对miR-192的检测有望为CD的诊断、预后判断提供帮助。
另一项研究[3]还表明，活动期CD患者肠黏膜组织和血清中的miR-31、miR-200b和miR-200c表达水平均高于对照组患者（P＜0.05） 。我们的研究团队也对血清及组织中的mi-RNA表达与IBD的疾病严重程度做了很多工作，同样发现miR-31与肠黏膜屏障功能损伤、内镜下严重程度存在明显关联，并发现miR-10a、miR-125a、miR-301等都可能与IBD相关。
近年来关于血清及组织学标志物与IBD疾病活动度相关性研究较为热门，希望国内同道可以深入探索，在我国人群中进一步验证这些新的mi-RNA与CD的不同分型或并发症之间的关联，造福患者。
3.本次大会公布了多项可用于IBD诊断的潜在新方法，能否请您进行分享？
刘占举教授：目前内镜检查仍是临床实践中评估IBD患者疾病活动性和炎症的金标准，结果较为准确、直观。然而它也有一系列弊端，比如，它对患者而言是一种有创性手术，很多患者对于有创性检查较为抗拒，这就会影响对IBD的长期监测和评估，无法实时监测疾病状态。因此，对无创性检查手段的探索就变得尤为重要，比如对来自患者血液、粪便、尿液的生物标志物的研究。
本次ECCO会议上关于蛋白质组学的三项多中心研究颇为亮眼。其中一项招募了3390名受试者 （CD1815名，UC1170名，健康405名） 的多中心研究[4]通过Olink蛋白质组学技术发现CD患者血清中FGF19表达均下调，并提出了可区分CD和UC的含8种蛋白质的检测组套。另一项多中心研究[5]使用无标记定量蛋白质组学方法分析了100名新诊断的IBD患者和50名健康对照的尿液和血清蛋白质组，鉴定出有差异的2500种尿液蛋白和468种血清蛋白。在尿液中，UC患者与健康者相比有110种蛋白质差异，CD患者与健康者相比有50种蛋白质差异；而在血清中，这一差异分别为45种和32种。这也可能成为潜在的生物标志物。此外，还有学者[6]采用Olink技术检测了儿童IBD患者血清中的炎症蛋白，发现一些参与炎症反应的重要细胞因子如白介素-6、抑瘤素-M、干扰素-γ、白介素-17A等，在鉴别CD和UC、判断疾病活动度、严重程度、对诱导治疗的反应等方面有重要作用。
可见，利用好蛋白质组学检测技术，探索更多高敏感度和特异度的生物标志物，可为IBD精准诊断和评估带来切实的帮助。
4.会上一项真实世界研究表明，内镜和组织学缓解的综合评估可显著提升对长期预后良好UC患者的识别，您如何看待？这将如何辅助临床？
刘占举教授：IBD患者通常会接受不同的治疗方案，那么如何评估这些不同的方案是否达到我们期望的治疗标准呢？过去的治疗目标通常包括临床症状缓解、内镜下所见的黏膜愈合，但随着治疗手段的不断进展，我们期望能够达到更高的“组织学愈合”目标。也就是通过黏膜活检的病理标本，来评估隐窝结构、炎症细胞浸润等情况。目前针对UC的三大组织学评分系统是Geboes评分 （GS） 、Nancy组织学指数 （NHI） 和Robarts组织学指数 （RHI） 。2020年ECCO会议对UC的组织学愈合提出了严格的评分要求，即需满足GS≤2，NHI≤0，RHI≤3。本次会议上一项纳入了398名UC患者的研究[7]发现，Mayo评分=0及Nancy评分=0的患者相较于Mayo评分=0及Nancy评分＜0的患者，治疗升级（HR 0.20，CI 0.10-0.39，p＜0.001）、长期住院（HR 0.24，CI 0.09-0.59，p=0.002）、IBD相关手术（HR 0.20，CI 0.05-0.84，p=0.028）的风险比均显著降低。
由此可见，内镜下黏膜愈合同时组织学愈合，与UC患者未来更好的长期结局相关，能够减少复发，明显提高生活质量，这也启示我们在临床治疗过程中要追求更高的目标。
5.此次会议还公布了多项可准确预测维得利珠单抗（VDZ）临床和内镜等治疗应答情况的研究，可否请您简单介绍？
刘占举教授：VDZ是目前唯一的肠道选择性生物制剂，为IBD患者带来了全新治疗体验。它能靶向结合整合素α4β7，具有独特的作用机制。不仅可促进内镜黏膜愈合、组织学愈合、影像学“透壁愈合”，且安全性较高，目前在临床上的运用也越来越广泛。对于药物的疗效评估或应答预测也非常重要，尤其是一些无创性的方法。
本次ECCO会议上一项来自荷兰的研究[8]通过比较VDZ治疗前和治疗半年后患者外周血中的DNA甲基化谱，基因中CpG （胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤组成的二核苷酸链） 的甲基化状态可以影响DNA的表达，并可诱导T细胞免疫功能的改变。研究发现有25个CpG甲基化状态能够较好地预测对VDZ治疗有反应的患者 （AUC 0.88，PPV 0.91，NPV 0.85） ，23个CpG可预测VDZ治疗后深度缓解 （PPV 0.71，NPV 0.86） 。相关CpG涉及内皮细胞-细胞粘附和整合素依赖性T细胞归巢的基因，证实了VDZ的作用模式。通过ROC曲线可以预测这部分患者应用VDZ将有较好的治疗效果，这一结果对患者药物遴选有非常好的参考作用。
肠道免疫失调是IBD发病机制的核心，一项多中心研究[9]通过单细胞测序技术分析了IBD患者活检黏膜细胞分子特征。在对VDZ有反应的患者中，观察到具有与健康人群相似的更高水平的CD8+CD69+CD103+上皮内淋巴细胞 （IEL） ，这提示CD8 IEL与对VDZ的治疗反应有关。
另外，美国哈佛大学和马萨诸塞州总医院的学者通过比较VDZ治疗前后患者的粪便菌群和细菌代谢产物，发现对VDZ治疗反应较好的患者，其肠道菌群中产生短链脂肪酸的菌株较多[10]，与次级胆汁酸生成相关的菌株较为丰富[11]。这也为药物疗效的无创性评估和预测带来帮助。
对无创性、有较高灵敏度、特异度的药物应答预测指标的探索，有助于我们在不依赖内镜检查的情况下对生物制剂的合理选择，减轻患者负担，降低社会经济成本，值得深入探索。
6.会议中有多项研究对IBD治疗新靶点进行了分析，可否请您为我们介绍具体的研究结果？
刘占举教授：近年来，IBD的治疗取得了飞速发展，结合IBD的发病机制，寻找关键的分子靶点，是目前治疗研究的热点。基于此，多种新型生物制剂和小分子药物也层出不穷。
本次ECCO会议也为IBD治疗新靶点的挖掘提供了一些新的思路。有研究者[12]通过小鼠模型验证了Gli家族锌指结构3 （Gli3） 转录因子和腺苷酸活化蛋白激酶 （AMPK） 磷酸化对经典和非经典Hedgehog信号通路的激活作用，进而控制Th-17细胞分化和功能，影响胃肠道屏障及IBD的发生发展。
肠道菌群是近年IBD领域的研究热点之一。美国的一项研究[13]证明了一种工程改造后的乳酸乳球菌 （L.lactis） 分泌蛋白，可靶向作用于胃肠道中的组织修复途径，口服这种分泌蛋白可明显改善小鼠模型的肠道炎症。这提示肠道菌群也可能参与了IBD的疾病机制，细菌释放的抗原、代谢产物等均可影响肠道的炎症和免疫反应。此外，胶质细胞源性神经营养因子 （GDNF） 在肠道黏膜修复中也有着重要作用[14]，德国学者发现其可通过G蛋白偶联受体5 （LGR5） 阳性细胞上调和Src酪氨酸激酶磷酸化增加来驱动细胞增殖。
相信通过研究者的不断努力，随着免疫病理学的深入发展，未来有望研发出更多安全性高、疗效好的靶向治疗药物。
专家简介
刘占举
同济大学上海市第十人民医院消化科主任、主任医师、二级教授、博士生导师
比利时-鲁汶大学医学博士；美国哈佛大学、康涅狄格州立大学博士后
享受国务院特殊津贴、新世纪百千万人才工程国家级人选
承担国家重点研发计划、NSFC重大研究计划和重点项目等，重点研究IBD免疫病理学发病机制。在 Gastroenterology，Gut，J Allergy Clin Immunol，Nat Commun，Mucosal Immunol等杂志发表SCI论文120篇
中国医师学会肛肠医师分会IBD学组-副组长，上海市IBD学组-组长
世界华人消化杂志-主编；中华炎性肠病杂志、 J Dig Dis副主编
参考文献：
[1]Dubinsky M C,Schreiber S,Potts Bleakman A,et al.P087 Communicating Needs and Features of IBD Experiences(CONFIDE)Survey:Impact of Ulcerative Colitis Symptoms on Daily Life.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i186-i187.
[2]Cristina T,Mateescu B,Mitroi A,et al.P006 MiR-192 is associated with stricturing phenotype in Crohn’s disease.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i139.
[3]Cristina T,Mateescu B,Mitroi,A,et al.P037 MicroRNA-31 and microRNA-200 family reflect disease activity in Crohn’s disease:results from the BIOMIR study.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i155.
[4]Sudhakar P,Salomon B,Verstockt B,et al.DOP79 Biomarkers for IBD using OLINK Proteomics inflammation panel:Preliminary results from the COLLIBRI consortium.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i123-i124.
[5]Baldan Martin M,Azkargorta M,Iloro I,et al.P018 Proteomic profile of serum and urine in newly diagnosed patients with Inflammatory Bowel Disease:new approach for biomarker discovery.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i145.
[6]Heredia M,Charrout M,Klomberg R C W,et al.P061 Circulating inflammatory protein and cellular profiles at time of diagnosis classify inflammatory bowel disease patients according to their underlying immune response and clinical disease course.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i171.
[7]Bretschneider F,Kormilez D,Sari S,et al.P112 The road to disease control:Combination of histologic and endoscopic remission predicts long-term disease outcome in ulcerative colitis.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i203-i204.
[8]Joustra V,Hageman I,Li Yim A,et al.OP29 Peripheral blood DNA methylation biomarkers accurately predict clinical-and endoscopic response to vedolizumab in a real-life cohort of Crohn’s Disease patients.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i032-i033.
[9]Paraskevopoulou M,Mayer L,Krueger A,et al.P013 A single cell approach reveals immune cell dynamics in Inflammatory Bowel Disease(IBD)and highlights association of CD8 intraepithelial lymphocytes(IELs)with response to vedolizumab treatment.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i142.
[10]Arosa García L,Camba-Gómez M,Calviño-Suárez C,et al.P022 Transcriptional biomarkers for vedolizumab therapy response in patients with moderate to severe Ulcerative Colitis.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i147.
[11]Corcoran R,O'Connell F,O'Sullivan J,et al.P078 Vedolizumab Treatment of ex-vivo Human Ulcerative Colitis(UC)Explants Results in Altered Inflammatory Protein Secretion Profiles.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i180-i181.
[12]Hanna J,Beke F,O'Brien L,et al.DOP48 Hedgehog signalling controls Th17 differentiation to drive intestinal inflammation and is a druggable target for the treatment of IBD.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i097-i098.
[13]Shilova I,La Chat C,Nigatu E,et al.DOP54 Identification and development of a 1st in class naturally-derived protein that drives mucosal healing and is orally delivered by an engineered cellular therapy targeting the gastro-intestinal tract.[J]Journal of Crohn's and Colitis,2022,16(Supplement_1):i102.
[14]Kelm M,Burkard N,Hoerner M,et al.P002 Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor(GDNF)improves intestinal wound healing–A new target for IBD treatment?
审批编号：VV-MEDMAT-67815
审批日期：2022年5月
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