拉罗替尼对NTRK融合阳性患者效果如何

拉罗替尼（larotrectinib，又称LOXO-101VITRAKVI）是一种由Loxo Oncology和拜耳公司共同开发的新型口服小分子、高选择性原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，用于儿童和成人NTRK基因融合患者的治疗。基于拉罗替尼在儿童与成人携带NTRK基因融合的多种实体瘤中均具有良好的疗效及安全性，2018年11月27日该药全球首次获得美国食品与药物监督管理局（FDA）批准，用于治疗无已知耐药突变的、广泛转移或局部手术治疗效果不佳的和经治疗后疾病进展或无替代治疗方案的NTRK基因融合的儿童和成人实体瘤患者。现就拉罗替尼的最新临床研究进展进行综述。

体内和体外研究表明，拉罗替尼具有显著抑制含有NTRK基因融合的肿瘤生长的作用。在对含有NTRK基因融合的3种细胞系模型进行增殖实验，发现其中CUTO-3.29细胞系来源于含有MP?RIP-NTRK1基因融合的肺腺癌（LADC）患者，KM12细胞系来源于含有TPM3-NTRK1基因融合的CRC患者，MO-91细胞系来源于含有ETV6-NTRK3基因融合的急性髓细胞性白血病（AML）患者。结果表明，拉罗替尼治疗后的3个细胞系的细胞增殖均受到其剂量依赖的抑制，其对CUTO-3.29细胞系的IC50<100nmol/L，对KM12细胞系和MO-91细胞系的IC50<10nmol/L。576同时还观察到在CUTO-3.29细胞系中MPRIP-TRKA蛋白和ERK1/2的磷酸化受抑制，使用低剂量拉罗替尼可以抑制KM12细胞系中的TPM3-TRKA蛋白、pAKT和pERK1/2以及MO-91细胞系中TEL-TRKC蛋白（由ETV6-NTRK3基因编码）、pAKT和pERK1/2的表达。此外，Vaishnavi等在体外小鼠移植瘤模型中发现，拉罗替尼具有抑制携带NTRK基因融合移植瘤生长的作用。

拉罗替尼的长期不良反应谱尚未明确。据I/II期临床研究报道，在接受拉罗替尼的治疗过程中，多数患者出现的AEs为1级或2级，最常见的与治疗相关的3级AEs包括ALT或AST升高、白细胞减少、中性粒细胞计数减少、呕吐、贫血和体质量增加578等，无4～5级与治疗相关的AEs，其他AEs有乏力、头晕、恶心、腹泻、便秘、咳嗽、呼吸困难、头痛、发热、关节痛、背部疼痛和低蛋白血症等。针对拉罗替尼治疗过程中出现的AEs，应在治疗的第1个月内每2周监测患者的肝脏功能情况（如ALT和AST水平），然后按每月和临床指标进行监测。应告知患者可能出现神经系统不良反应、胚胎-胎儿毒性的潜在风险，孕妇或哺乳期妇女不建议服用拉罗替尼，因为可能会对正在发育的胎儿或新生儿造成伤害

与EGFR抑制剂、ALK抑制剂和ROS1抑制剂治疗后相似，经拉罗替尼治疗一段时间后多数患者还会出现耐药问题。目前，观察到的耐药突变主要有NTRK1出现G595R突变，NTRK2出现G639R突变、NTRK3出现G623R突变以及xDFG突变（NTRK1出现G667C突变或NTRK3出现G696A突变）

拉罗替尼是一种新型口服小分子TRK抑制剂，其在携带NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者中取得显著的疗效，且就目前数据来看，其不良反应情况应是安全可控的。