撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2024年10月9日，蛋白质设计先驱David Baker教授与 AlphaFold 开发者Demis Hassabis、John Jumpe共同获得了2024年诺贝尔化学奖。
在获得诺奖三周后，David Baker实验室孵化的新公司——Archon Biosciences，走出隐身模式，宣布完成了2000万美元种子轮融资。此外，该公司还获得了来自华盛顿大学蛋白质设计研究所 转化项目、华盛顿研究基金会、美国国立卫生研究院、国防部和华盛顿创业研究评估和商业化中心的总计超过700万美元的初始资助。
该公司致力于通过生成式人工智能驱动的蛋白质设计平台，设计全新的生物药物类型——抗体笼（Antibody cage，AbC） ， 将抗体定位到由人工智能 （AI） 精确设计的自然界中不存在的新型几何构型中，这种设计保留了抗体的结合亲和力，同时可通过调整抗体笼的几何形状改变它们在体内的分布和保留方式，以及与目标蛋白的相互作用方式。
该技术源自David Baker实验室3年前发表的一篇论文，2021年4月，David Baker团队在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Designed proteins assemble antibodies into modular nanocages 的研究论文。
抗体笼（Antibody cage，AbC） 的设计是通过将抗体恒定区结合模块刚性融合到环状寡聚体上，并通过螺旋间隔域将它们连接起来，从而使二聚体抗体和环状寡聚体的对称轴处于不同的取向，从而产生不同的二面角或多面体结构。该研究成功设计了二面角、四面体、八面体和二十面体，它们分别可包含2个、6个、12个和30个抗体分子。电镜结构解析显示，它们自组装的纳米笼结构与设计和预测高度吻合。
灰色为设计蛋白，紫色为抗体，它们自组装为对称的笼状结构
研究团队进一步验证了抗体笼的效果， 与游离抗体或Fc融合相比，靶向细胞表面受体的抗体笼增强了DR5介导的细胞凋亡、Tie2介导的血管生成，以及CD40激活和T细胞增殖的信号转导。此外，纳米笼还通过装配SARS-CoV-2单克隆抗体和Fc-ACE2融合蛋白增强了对SARS-CoV-2假病毒的中和作用。
与游离抗体相比，抗体笼增强了细胞信号转导
总的来说，该研究设计了多种抗体笼（AbC）形成蛋白，通过将抗体与设计蛋白混合，无需对抗体进行任何共价修饰，即可精确地将任何抗体聚集成具有可控价态和几何形状的纳米笼状结构。将受体结合抗体或病毒中和抗体装配到抗体笼，能够显著增强这些抗体在细胞中的生物学活性，从而增强抗体药物的治疗效果。
需要指出的是，David Baker实验室最近发表了几项研究，利用AI蛋白质设计平台，从头设计了治疗性抗体，并创立了相应的公司。
而Archon Biosciences公司并不设计或修饰抗体本身，而是利用现成的抗体，将其与设计的结合蛋白相结合，进而自组装成精确且具有几何定义的笼状纳米结构——抗体笼（Antibody cage，AbC），基于这种独特的几何形状，抗体笼在体内的行为和与目标蛋白的相互作用方式与传统的抗体不同。
通过对几何形状的精确控制，抗体笼可以实现可调节的目标蛋白结合与递送，可以将抗体药物递送并分布到身体的特定部位或远离某些部位，从而具有更好地发挥抗体药物的治疗潜力。
在生产过程中，抗体被加入到抗体笼中，而不需要修改抗体的蛋白序列或改变已建立的生产流程。因此，抗体笼的组装具有大规模的并行性，易于自动化，并保留了抗体的结合亲和力和特异性，同时又能快速探索新的几何设计和空间结构。
值得一提的是，David Baker教授联合Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主） 创立了一家名为Xaira Therapeutics的AI制药公司，该公司于今年4月 份完成了10亿美元的种子轮融资。该公司 致力于通过新兴AI技术的端到端应用，帮助重新设计药物的发现和开发之旅。
该公司基于David Baker实验室发表的一篇Nature论文，该研究 从头设计了 一类新型蛋白质——EndoTag（endocytosis-triggering binding protein），在此基础上构建了基于人工设计蛋白的溶酶体靶向降解嵌合体——pLYTAC，能够在活细胞中靶向降解大量疾病相关分子靶点，该技术具有巨大的治疗潜力，包括应用于癌症精 准治疗以及自身免疫疾病和神经退行性疾病的治疗。
这项工作代表了靶向蛋白质降解领域的一大重要进展，开发出了一种多功能、可基因编码的蛋白质降解技术，为多种难治性疾病的精准治疗提供了新的可能性。研究团队的目标是继续扩大EndoTag适用的疾病范围，从而可能为更多疾病提供治疗方案。研究团队还计划探索pLYTAC的临床应用，希望能够开发出治疗癌症、自身免疫疾病和神经系统疾病的新疗法。此外，EndoTag还有助于科学家们更好地理解细胞生物学，为深入了解疾病复杂机制提供新见解。这项研究也强调了现代蛋白质设计的变革潜力——不仅仅是发现生物功能，还能创造新的生物功能。
参考资料：
https://www.archon.bio/
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abd9994
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07948-2
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