36岁的闫女士第二次怀孕了，2年前她的第一个宝宝在6个月做超声发现胎儿双侧眼球内都没有晶状体，她忍痛放弃了妊娠。今年她满怀期待迎来了第二个宝宝，但超声结果竟然再次提示胎儿双侧的晶状体显示不清！MRI也更加确定了双侧无眼畸形的诊断....

闫女士一家人非常伤心与困惑。

“我不明白，为什么我们双方家族里都没有出现过这种情况，厄运却反复降临我们这个小家庭？”

“第二次怀孕前及孕期我已经很小心了，该做的检查做了，该注意的可能致畸的物质我都避免了，为什么还会出现这个情况？”

“难道我们以后就不能生育小孩了么？”

带着这些问题，我们一起来学习一下胎儿眼畸形相关的知识吧。

眼球的胚胎学发育

胎儿眼的发育大约在胚胎的第3周开始，晶状体基板在妊娠第8周完成。双层视神经杯在第5周和第6周形成虹膜、睫状体和视网膜。视神经杯外表面的间充质在第6周或第7周时形成脉络膜和巩膜。

在此过程中，若发育受阻就会形成各种眼部异常，例如视泡在胚胎正常发育过程中，最初位于胚胎头部的两侧，然后逐渐向额部方向移行，如果这一发育过程发生障碍如中线区肿物机械地阻止眼的向前移行过程（脑膜膨出等），则可出现眼距过远。

胎儿眼异常的分类

01

根据是否合并其他异常可大致分为两大类：

1.孤立畸形

2.综合征相关的异常，包括一些染色体和基因异常综合征

02

根据解剖结构可大致分为五类

1.眼距过近

2.眼距过远

3.小眼畸形

4.无眼畸形

5.先天性白内障

眼距过近

眼距过近(hypotelorism)，顾名思义，两眼眶位置相距异常近。定义为眼距低于同孕龄预测值的第5百分位数。

发病率不明，中国台湾地区报道眼距过近在活产儿中发病率为1/1220。

与眼距过近最相关的异常主要为全前脑畸形，Meckel-Gruber综合征也偶有此特征。此外，某些染色体畸形、三角头畸形、小头畸形、Williams综合征、母亲苯丙酮尿症、强直性肌营养不良、眼齿发育不良等畸形也可有眼距过近的表现报道。

当产前超声发现疑似胎儿眼距过近时，我们要警惕以上相关异常情况，应仔细检查胎儿颜面部其他结构有无异常，同时应仔细检查颅内结构有无畸形，如有无丘脑融合，单一原始脑室等情况，并建议进行相关遗传学检测。

眼距过远

眼距过远(hypertelorism)是指两眼眶之间距离异常增大。主要以眼内距超过正常预测值的第95百分位数为判断标准。

眼距过远可以是单发异常，但常是一些畸形、染色体异常的表现形式之一。主要的染色体异常有特纳综合征，染色体微缺失(如22q11.2缺失)、染色体三体综合征。相关的单基因遗传病包括：Aarskog综合征、阿佩尔综合征、努南综合征、Opitz综合征等。 最常合并的畸形包括额部脑或脑膜膨出及中部面裂综合征。

当产前超声发现疑似胎儿眼距过远的问题时，我们要警惕以上相关异常情况，应仔细检查胎儿颜面部其他结构有无异常，如有脑膜膨出，肿物等。并建议进行相关遗传学检测。

小眼畸形

小眼畸形(microphthalmia)是一种罕见畸形，发生率在活产儿约为1/5000。产前超声总轴向长度至少低于同孕龄的平均值两个标准差的眼球，应怀疑有小眼的可能。

可根据解剖外观和眼球复位的严重程度进行分类：严重小眼症是指出生时角膜直径小于4mm、总轴向长度小于10mm的眼球。可以是单侧的或双侧的，也可以是孤立的，或与其他畸形作为综合征的一部分一起发生。

需要注意的是轻度小眼畸形在产前超声中很难诊断，而严重小眼时，临床很难和无眼畸形相区别，另外即使产前超声正常不代表视力会完好无损。

导致小眼畸形的原因很多，主要有染色体畸形(如三倍体、9三体、13三体、18三体，染色体缺失等)，环境因素(如胎儿先天感染、胎儿酒精综合征等)，某些基因综合征。

轻者受累眼球结构可正常，晶状体存在。重者眼球极小,虹膜缺失,先天性白内障,玻璃体纤维增生等。可伴有其他器官或系统畸形，如面部其他畸形、肢体畸形、心脏畸形、肾畸形、脊柱畸形等。

小眼畸形的预后在很大程度上取决于合并畸形或综合征的严重程度。轻者眼球结构可正常,但有视力差、斜眼、眼颤或远视。重度小眼可无视力。合并综合征时取决于综合征的严重程度。

无眼畸形

无眼畸形是指在存在眼部附件（眼睑、结膜和泪眼器）的情况下完全没有眼球，眼眶缩小或缺如，眼睑闭锁，眼区下陷。除眼球缺如外，晶状体、视神经、视交叉及视束均缺如。 它可以是单侧的或双侧的，也可以是孤立的，或与其他畸形作为综合征的一部分一起发生。

发病原因可能与胚胎3~4周时孕母受风疹病毒感染、过量X线照射、维生素A过多摄入有关，以及遗传学因素等导致胚胎期眼泡形成障碍所致。

与小眼相似，可伴发于许多畸形综合征中。

当超声能显示一小的眼眶时，应仔细检查有无晶状体回声，如果晶状体缺如，则多为无眼畸形；如果能显示晶状体，则多为小眼。检出无眼时，应仔细检查胎儿有无其他畸形，如耳畸形、下颌畸形等。并建议进行相关遗传学及感染等相关检查。

无眼患者完全无视力，外科治疗是通过安置体积逐渐增大的内置假体来刺激眶骨发育，使容积增大，一般要经过3~5次置换。如合并其他畸形，则无眼的预后取决于合并畸形的严重程度。

在当地医生的推荐和介绍下，闫女士夫妇找到了广东省妇幼保健院医学遗传中心吴菁主任，经过遗传咨询后进行了羊水检查，对父母-胎儿三人组的全外显子测序（WES）分析显示STRA6基因存在复合杂合突变：胎儿存在来自父亲的位于外显子19（chr15:74472461）的错义变异c.1964G>A（p.Arg655His）及来自母亲的剪切变异c.431-2A>G（chr15:74487811）。吴菁主任解释，由于闫女士夫妻双方均为STRA6基因携带者，每一次怀孕均有25%的机率发生胎儿无眼球畸形。

吴菁主任安慰闫女士夫妇，虽然目前胎儿为无眼畸形预后不良，但庆幸的是找到了病因，下一胎可以有机会通过单基因病植入前诊断（PGT-M）也就是俗称第三代试管婴儿技术来辅助妊娠，尽量避免无眼畸形胎儿的出生。

总之，胎儿眼畸形是相对罕见的情况，分类及病因多种多样，若碰到类似情况，需要进行详细地影像学检查及深入地遗传咨询，使更多的胎儿眼畸形都能在产前得到诊断，尽量避免漏误诊给家庭和社会带来沉重的压力。

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撰稿：王逾男、魏然

审核：朱娟