在刚刚落幕的2022 ASCO 大会上，临床科学论坛有两项脑转移相关重磅研究结果公布。KRYSTAL-1研究首次发现adagrasib在活动性中枢神经系统（CNS)转移KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出活性。ATEZO-BRAIN 研究最终分析和探索性分析结果出炉：免疫联合治疗脑转移非鳞状NSCLC的2年OS率可达27.5%，无论基线时是否使用皮质类固醇，不论PD-L1表达水平如何，联合治疗均显示出较好的安全性和颅内缓解率，且全身和颅内ORR类似。医脉通特别梳理了这两项研究，以飨读者。
首个KRAS G12C抑制剂在活动性CNS转移患者中显示出抗肿瘤活性
背景：
诊断时发现，27%-42% KRAS G12C突变NSCLC患者存在CNS转移，并且与预后不良有关。Adagrasib是一种KRAS G12C抑制剂，可不可逆地、选择性地结合KRAS G12C，并将KRAS G12C锁定在非活性状态。Adgrasib对药代动力学(PK)特性进行了优化，包括长半衰期(~24h)、剂量依赖性PK和CNS穿透力。临床前研究显示，adagrasib的颅内客观缓解率（ORR）为33%，颅内疾病控制率（DCR）为85%。
方法：
KRYSTAL-1是一项多队列I/II期研究，旨在评估adagrasib单药或联合治疗用于KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的疗效。在Ib期队列中，活动性脑转移、初治KRAS G12C突变患者接受adagrasib治疗（600mg，BID）。主要终点是安全性和临床活性，包括通过盲法独立中央审查(BICR)评估的缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）。
研究设计
结果：
截至2021年12月31日，25例NSCLC患者纳入研究并接受治疗。数据截止时，中位随访时间为6.6个月。中位年龄为66岁，52%患者为女性，28%/72%患者为ECOG PS 0/1，中位既往全身治疗数为1（范围 0-4+）。颅内ORR为31.6%（6/19），其中，3例患者达到完全缓解（CR），3例患者达到部分缓解（PR）。颅内DCR为84.2%（16/19），其中10例患者达到疾病稳定（SD）。颅内DOR未达到(95%CI 4.1–NE)；中位颅内PFS为4.2个月（95%CI 3.8–NE）。
Adagrasib在活动性脑转移患者中的疗效
缓解持续时间
收集了2例CNS转移得到抑制患者的 CSF 样本，adagrasib CSF浓度超过了其他治疗所观察到的CNS穿透力系数，提示adagrasib具有较好的CNS穿透力和CNS抗肿瘤活性(Kp,uu0.47)。
Adagrasib用于2例活动性CNS转移未治患者
由BICR评估的全身ORR为35.0%(7/20)，DCR为80.0%(16/20)，中位DOR为9.6个月(95%CI 2.7–9.6)；中位PFS为5.6个月（95%CI 3.8-11.0）。所有入组患者的OS尚不成熟，数据分析时尚未达到中位OS。安全性与既往报道一致，任何级别TRAE发生率为96%，3级TRAE发生率为36%，无4/5级TRAE发生。
结论：
Adagrasib具有良好的耐受性，初步数据显示出adagrasib在活动性 CNS 转移（未治疗）KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中具有 CNS 穿透力和令人鼓舞的颅内抗肿瘤活性。这是证明 KRAS G12C 抑制剂在该类人群中具有 CNS 特异性活性的首个临床研究数据。临床试验信息：NCT03785249。
ATEZO-BRAIN研究最终分析结果出炉
背景：
脑转移是 NSCLC 患者常见转移部位之一，脑转移患者生活质量差，预后较差。接受皮质类固醇治疗患者脑转移患者常被排除在外。免疫治疗单药或联合化疗在这类患者中显示出有希望的疗效，但很少有研究评估其颅内疗效。ATEZO-BRAIN 研究既往结果显示，阿替利珠单抗+化疗较安全，用于初治脑转移晚期NSCLC患者一线治疗时显示出有希望的抗肿瘤活性。今年ASCO大会上，研究者公布了最终数据和基于PD-L1表达和基线皮质类固醇治疗的探索性分析结果。
方法：
这是一项采用贝叶斯设计的多中心单臂II期试验，旨在评估阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞（Q3W，4~6周期）序贯培美曲塞+阿替利珠单抗用于无EGFR/ALK突变IV期非鳞状、脑转移未治 NSCLC 疗效和安全性。纳入患者基线时未出现神经系统症状的患者，但允许使用抗惊厥药和地塞米松(DXM)（≤4mg，QD）。共同主要终点是根据RANO-BM 和 RECISTv1.1 标准分别针对脑转移和全身性疾病的安全性和研究者评估的12周 PFS。
研究设计
结果：
研究纳入 40 例患者，22例（55%）患者基线时接受地塞米松治疗，20例（50%）患者PD-L1表达阳性。根据 RANO-BM 标准，17例(42.5%)患者(12例达到PR，5例达到CR)为确认的颅内缓解，18例患者(45%)获得全身缓解（1例达到CR，17例达到PR）。
全身和颅内最佳总缓解率
按照 PD-L1 表达和基线时皮质类固醇的使用情况分层并进行分析发现，全身缓解和颅内缓解情况无差异。
截至2021年12月31日，中位随访时间为20个月，更新后的中位PFS为8.9个月（6.7至13.8），中位颅内PFS为6.9个月（4.7至11.9）。中位OS为13.6个月（9.72-未达到），预估2年OS率为30.5%。
生存分析
与PD-L1阴性患者（10.7个月）相比，PD-L1阳性患者（16.2个月）的中位OS更长，但无统计学差异（HR=0.99）。在基线接受或未接受地塞米松治疗的患者之间未观察到OS的显著差异。治疗的耐受性良好，未观察到5级不良事件。
探索性分析
结论：
更新分析显示，无论基线时是否使用皮质类固醇，不论PD-L1表达水平如何，阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞治疗在脑转移未治非鳞状NSCLC患者中显示出较好的安全性和颅内缓解率，全身和颅内ORR类似。尽管这类人群的预后较差，最终分析显示，2年OS率可达到27.5%。初始化疗+免疫治疗用于脑转移未治NSCLC可能是延迟全脑放疗的有效治疗策略。临床试验信息：NCT03526900。
参考文献：
1.Activity of adagrasib(MRTX849) in patients with KRAS G12C-mutated NSCLC and active,untreated CNS metastases in the KRYSTAL-1 trial. J Clin Oncol 40,2022(suppl17;abstrLBA9009)DOI:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9009
2.Updated analysis from the ATEZO-BRAIN trial:Atezolizumab plus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced non squamous non–small cell lung cancer with untreated brain metastases.J Clin Oncol40,2022(suppl16;abstr9010). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9010
排版：XY
执行：Uni
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