血管炎患者易骨质疏松？不同免疫抑制剂疗效如何？EULAR汇总了……|动脉炎|治疗|血管炎|骨质疏松

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ANCA相关性血管炎（AAV）是一类与抗中性粒细胞胞浆抗体相关的血管炎，今年的EULAR会议中报道了该类血管炎的不良事件，包括骨质疏松、脆性骨折和血管事件的发生率情况。

不仅是AAV，还有大动脉炎、巨细胞动脉炎的内容。不同免疫抑制剂治疗大动脉炎的疗效如何？超声诊断巨细胞动脉炎的有效性又有多高？以及，药物诱发的血管炎作为不良事件的情况是怎样的呢？

以上这些问题，下面的内容都将一一为您解答。

AAV患者骨质疏松症和脆性骨折的高发病率

尽管免疫抑制剂的治疗可以显著改善AAV的预后，但是由于长期糖皮质激素治疗、免疫抑制剂诱导的性腺功能减退、全身炎症、功能障碍和并发症等使风湿免疫病患者特别容易出现骨矿物质密度降低（bone mineral density，BMD）和脆性骨折（fragility fractures，FF）。

目前，关于AAV中骨质疏松症和FF风险的研究很少。最近EULAR会议中报道了一项有关AAV患者中骨质疏松症和FF的发生情况的横断面研究。

该研究共纳入了62名患者（包括16名肉芽肿性多血管炎、8名显微镜下多血管炎和38名嗜酸性肉芽肿性多血管炎），59.7%为女性，检测骨密度时的平均年龄为61.8±10.5岁，病程为97.0±76.1个月。

其中有15名（24.2%）患者伴有腰椎和/或股骨近端的骨质疏松，39名（62.9%）患者伴有骨质减少，而只有8名患者（12.9%）在BMD值正常的界限。15名患者（24.2%）在随访期间报告了51例严重FF，其中10名患者（16.1%）是多处严重FF。

骨质疏松症不仅在绝经后妇女中常见，也出现在了6名男性、3名绝经前妇女和3名50岁以下的患者中。同时FF分别发生在4名男性、1名绝经前女性和1名50岁以下患者中。

与没有骨质疏松症的患者相比，骨质疏松症患者的体重指数较低，主要FF的患病率更高。与没有严重FF的患者相比，受严重FF影响的患者年龄更大、病程更长并呈现股骨近端BMD值较低和股骨近端T值。值得注意的是，15名FF患者中有7名患者没有骨质疏松症的BMD发现。

图1：根据性别，绝经状况和年龄分层的骨质减少，骨质疏松症和主要FF患者的比例。

因此，AAV患者较易发生BMD丢失和骨折，大约四分之一的患者报告有骨质疏松症和严重FF。在所有的AAV患者，包括男性患者、绝经前女性和50岁以下的患者，都需要对BMD降低和FF进行短期和长期监测。

AAV的血管事件及相关因素分析

据研究报道，AAV患者较普通人群发生血管事件（VE）的风险增加。但是，关于AAV患者发展为VE的危险因素（pts）研究较为有限 [1] 。最近，EULAR 2022上有一项研究评估了AAV患者合并VE的比例、危险因素和死亡风险。

该项研究共纳入了237名AAV患者（包括173名肉芽肿性多血管炎、64名显微镜下多血管炎），其中46%为男性，确诊的平均年龄为55.6±14岁，中位病程为77个月。122名患者（53.5 %）为c-ANCA/PR3阳性，85名患者（37 %）为p-ANCA/MPO阳性，22名患者（9.5 %）为ANCA阴性。

最常见的器官受累是肾脏（75.8 %）和下呼吸道（74.4 %）。52名的患者（22%）发生了VE，40名患者（17%）发生了动脉血管事件，21名患者（9%）发生了静脉血栓事件，9名患者（3.8%）同时发生了动脉血管事件和静脉血栓事件。在单因素分析中发现男性、c-ANCA/PR3阳性和基线CRP水平较高、GFR<50 ml/min、吸烟史、严重感染、VDI评分较高的患者发生VE风险较高。

表1：与血管事件相关的因素与 AAV

男性、高龄、c-ANCA/PR3阳性、吸烟史、VDI评分较高、GFR<50 ml/min的患者发生动脉血管事件风险较高。多因素分析发现VE与吸烟、c-ANCA/PR3阳性和更高的VDI评分相关；动脉血管事件与高龄、VDI评分较高和c-ANCA/PR3阳性相关。在单变量和多变量分析中，静脉血栓事件的发生与较高的VDI评分相关。在生存分析中，有VE病史的患者死亡率明显较高。

图2：比较pts含VE和不含VE之间的死亡率

因此，该研究通过超5年的随访观察数据发现五分之一的AAV患者在诊断后可发展为VE。c-ANCA/PR3阳性、吸烟和VDI评分高的AAV患者发生VE的风险显著升高。年龄较大会增加动脉血管事件的风险。确诊后伴有VE的AAV患者的死亡率增加。

除了AAV，本次会议中也有关于大动脉炎和巨细胞动脉炎的诊疗进行了临床研究，探讨了不同免疫抑制剂治疗大动脉炎的疗效对比以及超声诊断巨细胞动脉炎的有效性。

不同免疫抑制剂治疗大动脉炎的疗效对比

临床上由于缺乏比较性研究，大动脉炎患者的免疫抑制剂选择通常没有标准 [2] 。来自美国的一项回顾研究比较了硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯（MMF）和甲氨蝶呤（MTX）在大动脉炎患者中诱导和维持治疗的疗效。

该研究共纳入了234名患者，其中接受AZA、MMF、MTX的患者分别占22.6%（53名）、66.7%（156名）和10.7%（25名）。183名患者（78.2%）在开始使用类固醇和免疫抑制剂后达到完全缓解（CR）。接受AZA、MMF或MTX的患者分别有79.2%、77.6%和80%达到了CR，两两之间比较均无差异。使用AZA、MMF和MTX的患者中分别有22名（52.4%）、80名（66.1%）和11名（55%）患者持续CR。

与AZA治疗组相比，MMF和MTX治疗组的调整后复发风险比（aHR）为1.51（0.79-2.89），p=0.21和2.45（1.00-5.99），p=0.05。4型疾病患者（96%）接受MMF治疗的患者缓解比率较其他类型患者（74%）更高，p=0.017。相反，63.6%的1型疾病患者对MMF治疗有反应，其显著低于其他血管造影类型患者的81.3%，p=0.037，而AZA和MTX治疗组没有观察到这种差异反应。

因此，在我们的大动脉炎患者中，上述三种免疫抑制剂在诱导缓解方面具有可比性。AZA与MMF疗效相近，但在维持无复发持续反应方面优于MTX。MMF的疗效因血管造影类型不同而异。

超声诊断巨细胞动脉炎的有效性

EULAR关于在大血管血管炎中使用影像学的建议确立了临床预测概率（PTP）支持的影像学测试足以诊断巨细胞动脉炎（GCA） [3] 。近来有研究探讨了EULAR关于在GCA中使用彩色多普勒超声（CDUS）诊疗的有效性。

结果发现在297名转诊患者中，97名（32.7%）被诊断为GCA。ROC曲线下的SPTPS面积为0.787。低风险（LR）组包括105名患者（35.4%），其中10名（9.5%）患有GCA。中风险（IR）组包括125名患者（42.1%），其中40名（32%）患有GCA。高风险（HR）组包括67名（22.5%）患者，47名（70.1%）患有GCA。在97名GCA患者中有4名患者CDUS为阴性，经PET-CT确诊。

而在200名没有GCA的患者中有6名（3%）伴有CDUS的假阳性结果。有93名患者被归类为LR，CDUS阴性，其中1名患者最终临床诊断为GCA。在CDUS阳性的46名HR患者中，1名是GCA假阳性诊断。IR组中，有84名CDUS阴性的患者中，1名最终诊断为GCA，而2名CDUS阳性的患者则没有诊断为GCA。因此，SPTPS和CDUS的联合使用仅误判了5例（<2%）。结合预测试概率评分（如SPTPS）和CDUS的结果，可以准确诊断GCA，诊断错误比率不到2%。

图3：SPTPS + CDUS 诊断性能结果的流程图

血管炎作为药物诱发的AE情况

血管炎已被报道为与多种药物相关的AE [4] 。美国有研究分析了从2012年10月到2021年9月向美国国家AE自发报告系统报告的血管炎。研究者们检索了10,404个个别病例安全报告（ICSR），报告了10,931个与药品相关的血管炎AE。患者的平均年龄为56.5岁，其中61%为女性。在25个首选术语中，通用术语“血管炎”是最常报告的AE（29.1%），其次是“过敏性血管炎”（14.9%）、“风湿性多肌痛”（7.7%）、“抗中性粒细胞胞浆抗体阳性血管炎”（ANCA相关性血管炎）（6.2%）和“皮肤血管炎”（5.4%）。在所有具有血管炎AE的ICSR中，90%的患者被报告为严重且意外的AE，因此加快了处理。80种药物事件组合被不成比例地报告了。

其中，阿仑单抗与Goodpasture综合征的相关性最强，其次是米诺环素和结节性多动脉炎、帕利珠单抗和川崎病，然后是利巴韦林和冷球蛋白血症，依折麦布和显微镜下多血管炎等。

有些药物与不止一种AE相关，例如英夫利西单抗与Takayasu动脉炎、白塞病和过敏性紫癜；阿达木单抗与Takayasu动脉炎和白塞综合征；肼苯哒嗪与ANCA相关性血管炎和肾血管炎；以及利妥昔单抗与肉芽肿性多血管炎和冷球蛋白血症。

因此，许多不同的血管炎在美国国家数据库中被报告为AE。有些药物与他们治疗的疾病有关，这引起了人们对适应证可能混淆的担忧。在其他情况下，这些事件已被称为不良反应，例如阿仑单抗和Goodpasture综合征或孟鲁司特和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。在其他情况下，没有发现药物说明书里有介绍，如帕利珠单抗和Kawasaki’s病。

参考文献

[1]Wallace ZS, Fu X, Harkness T, Stone JH, Zhang Y, Choi H. All-cause and cause-specific mortality in ANCA-associated vasculitis: overall and according to ANCA type. Rheumatology (Oxford), 2020, 59(9):2308-2315.

[2]Dejaco C, Ramiro S, Duftner C, et al. EULAR recommendations for the use of imaging in large vessel vasculitis in clinical practice. Ann Rheum Dis, 2018, 77(5):636-643.

[3]Sebastian A, Tomelleri A, Kayani A, Prieto-Pena D, Ranasinghe C, Dasgupta B. Probability-based algorithm using ultrasound and additional tests for suspected GCA in a fast-track clinic. RMD Open, 2020, 6(3):e001297.

[4]Radić M, Martinović Kaliterna D, Radić J. Drug-induced vasculitis: a clinical and pathological review. Neth J Med, 2012, 70(1):12-7.

本文来源：医学界风湿免疫频道

本文作者：小小线粒体

本文审核：陈新鹏副主任医师

本文责编：橘子

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