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逐梦传承播种精华，

糖尿病停药缓解书写新篇章。

第82届美国糖尿病协会（ADA）科学大会于6月7日落下帷幕，这一全球糖尿病领域最负盛名的学术会议，今年一如既往地公布了众多糖尿病领域的最新研究成果。其中，葡萄糖激酶激活剂（GKA）类降糖药物多格列艾汀（Dorzagliatin）的相关研究引人瞩目。据悉，该药今年5月在国际顶刊Nature Medicine重磅发布了其两项3期临床研究SEED[1]（播种）和DAWN[2]（黎明）研究结果，如今延续这两项研究的事后分析和基于SEED研究的后续试验——DREAM（逐梦）研究双双现身ADA科学年会，作为中国原研的糖尿病治疗新药，多格列艾汀的国际关注度也进一步得到了提升。

夯实基础，一靶多点协同调节稳态

自1964年葡萄糖代谢的第一个关键酶——葡萄糖激酶（GK）被发现以来，历经半个多世纪的研究，人们对GK作用机制的认识不断深入，发现其主要通过感知葡萄糖浓度变化调节多个调糖靶器官的激素分泌，从而实现人体血糖的稳态平衡[3]。正是这些机制研究为GKA类药物的产生和临床应用奠定了科学基础。

在2型糖尿病（T2DM）治疗中，修复胰岛β细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）是治疗的关键环节，近年来多项前瞻性研究均已证实，T2DM患者胰岛β细胞对葡萄糖敏感性降低可达50%-70%，这一损伤构成了T2DM的核心病因[4-5]，然而，在糖尿病治疗领域，针对GSIS功能修复的药物研究仍处于起步阶段。目前由中国原研的全球首创GKA类药物多格列艾汀*，是一种口服的糖尿病治疗药物，同时作用于胰腺、肠道和肝脏，具有优秀的药代动力学和药效学特点。中国和美国已完成的16项该药的临床研究表明，多格列艾汀可有效控制血糖，显著改善胰岛素早相分泌和β细胞功能，修复β细胞的GSIS受损，改善糖尿病患者损伤的胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌功能，进而修复机体对葡萄糖的稳态水平的调节[6-7]，具备修复GK的葡萄糖传感器功能，提升T2DM患者血糖智能控糖能力，从源头上治疗糖尿病的潜力。

近年来，我国的流行病学数据显示，T2DM目前的患病率约占全国人口的11.2%[8]。面对形势严峻的T2DM发病率，各种治疗方案和降糖药物的研究“势如破竹”，其中达到T2DM临床缓解也是重要的研究方向之一。根据2021年ADA发布的共识，糖尿病缓解定义为糖化血红蛋白（HbA1c）在停止降糖药物治疗至少3个月后维持小于6.5%[9]。本届ADA大会上公布的多格列艾汀DREAM研究结果为GKA新药实现糖尿病停药缓解提供了有力证据。

此外，在GKA类药物治疗糖尿病的机制研究方面，今年ADA年会上披露的SEED和DAWN两项3期研究的事后分析数据，表明了多格列艾汀对T2DM患者胰岛素早相分泌能力和葡萄糖敏感性的有益影响。从动物实验到3期临床，从疗效表现到作用机制探索，多格列艾汀的大量研究不仅让T2DM患者的血糖稳态调节成为可能，也为该药的临床应用提供了证据支持。

乘胜追击，改善功能持续缓解

多格列艾汀的两项3期临床试验结果的发布，使其成为糖尿病治疗领域的重大突破，DREAM研究也是在此基础上的延展。该糖尿病缓解研究由参与SEED研究的5个研究中心参与，旨在观察完成SEED研究并实现良好血糖控制的部分糖尿病患者在不使用任何抗糖尿病药物的基础上的糖尿病缓解情况。

研究共纳入69名受试者，主要终点是停药52周后的糖尿病缓解率[10]。并观察HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后两小时血糖（2h-PPG）、β细胞功能指标（HOMA2-β）、胰岛素抵抗指标（HOMA2-IR）等的变化。该研究结果显示：

▍第52周时，按照研究者制定的个性化血糖达标标准（HbA1c＜7%），36名受试者维持稳定的血糖控制，缓解率达到65.2%（图1），若根据ADA对糖尿病缓解的定义，DREAM研究的糖尿病缓解率仍可达到52.0%。同时，这36例患者在SEED治疗后，早相胰岛素分泌（ΔC30/ΔG30）得到显著改善。

图1：52周观察期内使用Kaplan-Meier方法估计的糖尿病缓解率

▍第52周时，HbA1c、FPG、2h-PPG、β细胞功能和胰岛素抵抗相对基线得到持续控制（图2）。

图2：第52周的血糖控制情况和β细胞功能

▍参与DREAM研究的患者在SEED研究中经过多格列艾汀治疗后，其HOMA2-β和HOMA2-IR都有所改善，但数据表明，那些在稳态和动态β细胞功能参数，如早相胰岛素分泌指数（Insulinogenic Index，IGI）和处置指数（Disposition Index，DI），取得显著改善的患者更可能实现糖尿病缓解（图3）。

​图3：不同缓解人群多格列艾汀治疗前后β细胞功能、胰岛素抵抗和早相胰岛素分泌改善的变化

▍该研究观察到受试者在停用多格列艾汀治疗52周后血糖仍然得到良好控制，表明多格列艾汀治疗可以提升GK对血糖的感应，改善胰岛素早相分泌功能，同时降低患者胰岛素抵抗，有望达到系统性地从源头治疗糖尿病的效果，实现糖尿病停药缓解。

深入探索，获益明确助力临床

多格列艾汀在“播种”和“黎明”两项3期临床试验中展示出良好的血糖控制和降糖达标率，“逐梦”研究又展示了多格列艾汀对糖尿病停药缓解的独特优势。那么，多格列艾汀的改善葡萄糖刺激胰岛素分泌，提高糖尿病患者胰岛和肠道的葡萄糖敏感性，从而达到血糖调控和稳态维持的科学假说在几个探索性临床试验验证之后，在大型确证性临床试验SEED和DAWN中间的结果又是如何？ADA会议上华领医药报道了临床数据挖掘带来的进一步答案。这项事后分析涉及多格列艾汀单药治疗（SEED）和联用二甲双胍（DAWN）两项3期临床试验，目的在于评估血糖控制与GKA对β细胞功能的恢复效果之间的相关性[11]，该研究共纳入726名受试者（SEED研究241名，DAWN研究485名），主要分析了多格列艾汀用药组人群基线和从基线到24周时HOMA2-IR、IGI和DI的变化。IGI和DI是反映胰岛β细胞胰岛素敏感性的常用指标，在T2DM患者中，这两种指标的水平均较非糖尿病人群明显降低[12]。

▍治疗24周后，SEED和DAWN多格列艾汀治疗组受试者显示出一致的IGI和DI的改善结果。

▍治疗24周后，SEED和DAWN多格列艾汀治疗组受试者中分别有42%和45%的受试者HbA1c＜7%，且这些受试者的IGI和DI改善显著高于HbA1c未达标组（HbA1c≥7%）（P＜0.0001）。进一步分析显示IGI和DI的改善都是多格列艾汀治疗后受试者HbA1c控制状态的独立影响因素。

▍在多格列艾汀治疗组受试者中，基线身体质量指数（BMI）和HbA1c越低，IGI和DI越高，IGI和DI相对于基线升高幅度越大，治疗24周后HbA1c越有可能低于7%，实现糖尿病血糖有效控制（图4）。

A：SEED队列中多个变量（基线水平，及IGI,DI变化量）对实现第24周HbA1c＜7%的影响

B：DAWN队列中加入患者病程后，多个变量对实现第24周HbA1c＜7%的影响

图4：SEED和DAWN队列中多格列艾汀治疗后的logistic回归模型

事后分析表明，早相胰岛素分泌和葡萄糖敏感性的改善是T2DM患者有效血糖控制的两个关键因素，无论对于新诊断未用药患者还是二甲双胍疗效不佳患者，多格列艾汀都能通过修复葡萄糖传感器功能从而改善早相胰岛素分泌能力和葡萄糖敏感性，最终实现有效的血糖控制。ADA上披露的SEED和DAWN这两项3期研究的事后分析数据，探究了多格列艾汀调节血糖的作用机制，从而进一步解释了DREAM研究中多格列艾汀疗效能够在停药后得以持续的原因。

小结：

最新的研究显示了多格列艾汀在糖尿病缓解方面的优势，同时还表明了早相胰岛素分泌和β细胞功能的改善可能是糖尿病患者血糖达标、实现停药缓解的主要机制，为多格列艾汀更好地造福中国乃至全球的糖尿病患者提供了循证医学证据。 多格列艾汀的研究成果近几年连续登上ADA舞台，进入国际视野，不断证明中国原创新药的实力，继续鼓舞着中国糖尿病治疗研究的“士气”。

*已经向国家药品监督管理局提交药品注册申请。截止至本稿发出日，药品正在评审中。

▍华领与拜耳携手创新，共承愿景，

造福中国糖尿病患者

2021年3月，华领医药向国家药品监督管理局（NMPA）递交了多格列艾汀用于治疗T2DM的新药上市申请，并于4月获得受理。目前，多格列艾汀处于审核冲刺阶段，华领医药正在积极配合NMPA的工作，争取尽快获得该药的新药上市批准。

多格列艾汀在中国获批后，将由糖尿病领域的领导者拜耳医药负责全面推广。拜耳将充分发挥在中国糖尿病管理领域的深厚优势，负责该产品在中国的市场营销，推广以及医学教育活动。拜耳处方药中国合作创新中心促成了此次合作。作为全球医药领域的领导者，拜耳致力于携手外部合作伙伴，共同推动突破性创新，为患者健康带来积极转变，实现“合作创新，携手治愈”的目标。

参考文献：

[1]Zhu,D.,et al.Dorzagliatin in drug-naïve patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.Nat Med(2022).

[2]Yang,W.,et al.Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.Nat Med(2022).

[3]5.Matschinsky FM,et al.Research and development of glucokinase activators for diabetes therapy:theoretical and practical aspects.Handb Exp Pharmacol.2011;(203):357-401.

[4]Bi Y,et al.Decreased beta cell function and insulin sensitivity contributed to increasing fasting glucose in Chinese.Acta Diabetol.2012 Dec;49 Suppl 1:S51-8.

[5]Campbell JE,Newgard CB.Mechanisms controlling pancreatic islet cell function in insulin secretion.Nat Rev Mol Cell Biol.2021 Feb;22(2):142-158.

[6]Zhu D,et al.Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes:a dose-ranging,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 2 study.Lancet Diabetes Endocrinol.2018 Aug;6(8):627-636.

[7]Zhu D,et al.Dorzagliatin(HMS5552),a novel dual-acting glucokinase activator,improves glycaemic control and pancreaticβ-cell function in patients with type 2 diabetes:A 28-day treatment study using biomarker-guided patient selection.Diabetes Obes Metab.2018 Sep;20(9):2113-2120.

[8]Li Y,et al.BMJ.2020 Apr 28;369:m997.

[9]Riddle MC,et al.Consensus Report:Definition and Interpretation of Remission in Type 2 Diabetes.Diabetes Care.2021 Aug 30;44(10):2438–44.

[10]ADA.2022.115-LB-Dorzagliatin Showed Sustained Remission in an Observational Study after Discontinuation of Treatment in T2D Patients Who Achieved Good Glycemic Control with Dorzagliatin Monotherapy.

[11]ADA.2022.117-LB-Glucokinase Activator Restores Glucose Sensitivity and Early-Phase Insulin Secretion in T2DM Patient—A Post Hoc Analysis of Dorzagliatin.

[12]Hong J,et al.The interplay of insulin resistance and beta-cell dysfunction involves the development of type 2 diabetes in Chinese obeses.Endocrine.2007 Apr;31(2):93-9.

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