上海市遗传学会临床遗传与遗传咨询专业委员会（CGGC）和小彩虹医学遗传学者会联合多个学会组织推出的“小彩虹YOU-YOU”遗传病案例分享解读系列会议第2期于6月11日线上圆满举行。

本期聚焦“一例罕见儿童GAND综合征”案例，邀请临床医生进行了精彩案例分享、遗传咨询方向研究生进行了全面变异解读、临床和遗传领域知名专家进行了深入讨论及总结，内容非常充实实用，带给大家满满干货。

案例分享

南昌大学第二附属医院儿科刘燕玲主任从病史、查体、辅助检查、诊断、治疗及随访等方面对患儿临床情况做了全面详细介绍。

患儿，女，于3岁1个月至刘主任门诊，主诉语言及动作发育落后2年，讲话口齿不清，有时不能听懂指令，走路易摔跤。查体发现眼神交流好，反应稍慢，吐字不清，步态不稳，好奇多动，轻微特殊面容。对小朋友进行全面的辅助检查提示轻度落后；构音清晰度测试结果为54.05%（同年龄构音清晰度平均值为73.98%），儿童丹佛发育筛查发现大运动、精细动作、语言能力、个人-社会发育水平均落后。家系全外显子组项目（Trio-WES）检测发现小朋友的GATAD2B基因存在1个杂合错义变异被评为VUS（PM2_Supporting、PS2_Moderate、PP3和PP2）。GATAD2B基因异常可导致常染色体显性遗传的GAND综合征（OMIM#615074），通过查阅文献，其表型与基因型相符合，结合江西省儿童医院和北京协和医院的检查和诊断结果，对该小朋友的诊断结果为智力发育迟缓和构音障碍。治疗上从病因治疗、对症治疗、特殊教育与康复训练入手，半年后随访发现患儿通过特殊教育和训练后，精细动作、大动作及语言能力、自我生活能力等得到明显的提高。

问题：对于该案例，GATAD2B基因变异致病性评级是VUS，如何来解读，是否能解释患儿的临床表型，是否是患儿真正的病因？

变异解读

来自复旦大学遗传咨询方向的研究生沙媛媛从变异解读、疾病概述及基因型-表型关联文献回顾方面对该案例基因检测报告进行全面解读。

变异解读：本案例患者采用上海韦翰斯生物的三人家系全外显子组项目（WES）进行基因检测，WES检测探针覆盖的全基因组外显子区及毗邻剪接区域(20bp)和线粒体基因组全长的SNV和Indels，可以提示CNV。通过一系列的DNA测序、生信分析和遗传分析，最终发现受检者GATAD2B基因1个杂合错义变异，即 c.1281C>A:p.F427L，受检者父母均未检出该变异，推测为新发变异或者父母一方存在生殖细胞嵌合，一代测序验证可靠。该变异尚无文献报道，根据Clinvar数据库近期更新，增加了该变异位点不同氨基酸改变的可能致病性变异的案例，因此，本案例得以新增使用PM5证据；由于患者的临床表型非特异性，PS2的使用只能用到supporting证据；根据ClinGen SVI发布的临床错义变异解读PP3/PP4使用新建议，PP3升级为PP3_Moderate，最后该变异重新评级为可能致病性变异（PM2_Supporting、PS2_Supporting、PP3_Moderate、PM5和PP2）。

疾病概述：GAND综合征是一种神经发育综合征，非常罕见，2013年首次报道，其特征是从婴儿期开始就明显出现全面发育迟缓，伴有运动迟缓和中度至重度智力发育受损，多数患者的语言学习能力较差，喂养困难等。主要临床表现为肌张力过低、喂养困难及常见的畸形特征，例如大头畸形、额凸、过远眼距、深陷的眼睛、后旋转的耳朵、细长的宽鼻子和突出的鼻尖。一些可变特征包括癫痫、心脏异常和非特异性脑成像等。GAND综合征的发病机制尚不明确，但有文献报道，GATAD2B蛋白是核小体重塑和脱乙酰酶（NuRD）复合物中的一个亚基。NuRD复合物为一种多亚基蛋白质复合物，是神经发育过程中基因表达的重要调节剂，核心组分GATAD2B、CHD3及CHD4基因的变异与大头畸形和神经发育障碍有关。本案例的错义变异位点位于GATAD2B的CR2保守结构域，是与NuRD复合物中CHD4蛋白互作的区域，推测影响与CHD4蛋白的互作，进而造成神经系统发育障碍性疾病。

基因型-表型关联文献回顾：通过文献回顾梳理了GATAD2B基因型与表型的关系。2020年，有文献报道了50例GAND综合征患者的基因变异类型和表型，患者的变异类型分布如下图。

患者的共有表型为肌张力减退、智力障碍。另外，喂养困难、大头畸形、MRI异常、步态异常、斜视、宽额头及眼距宽等表型也很常见。

此外，来自复旦大学遗传咨询方向的研究生权静也从上述几方面对该案例基因检测报告中与受检者临床表型比较相符的CIC基因的变异进行详细解读，评估为良性位点。

案例讨论

临床专家复旦大学附属儿科医院神经科张赟健主任结合该案例对临床上神经发育障碍疾病的问诊、检查及诊疗等做了全面详细介绍及给予了建设性思考和建议。

神经发育障碍性疾病，是儿童在发育期过程中出现一种认知以及社会能力的落后，严重的影响儿童的身心健康。它的表型是非常复杂多样，异质性强，病因非常复杂。在病史询问和资料收集方面，临床上还要特别注意小朋友发育的动态随访、婴儿期发育情况、是否合并有其他一些症状以及小朋友妈妈在围产期或者孕产期是否有异常。除了病史之外，对于遗传性的因素占非常大比例的神经发育障碍疾病，家族史的咨询也非常重要。在体格检查方面，对于考虑综合征类神经发育障碍疾病，一定要特别重视体表的细致观察，如有没有特殊面容、皮肤色素异常。同时，也要注意是否合并多器官的畸形。在辅助检查方面，张主任强调了基因检测的重要性，同时还需注意脑电图有没有持续的异常痫样放电等一些容易被忽视的现象。在诊断方面，要注意综合考虑各种情况，排除干扰因素，从而做出合理的诊断。在治疗方面，目前多数神经发育障碍疾病并没有一个非常好的治疗办法，能做的还是一个积极的康复训练，需加强康复训练方面指导。

另外，张主任指出神经发育障碍疾病的重点和难点是病因寻找。对于遗传性的神经发育障碍疾病病因寻找，临床上要重视两方面问题。第一是病例临床表型收集要标准化；第二是临床和实验室交流和互通要加强。例如通过小彩虹YOU-YOU这样平台来建立临床跟检验室、实验室一些共享和合作。实验室出具临床送检样本报告后，临床医生首先要判断报告是否能解释病人临床表型，是否有未发现或未重视的其它症状或体征。另外实验室也可通过临床症状的补充进一步规范报告和辅助临床诊断。

遗传病专家哈佛大学医学院波士顿儿童医院沈亦平教授针对此案例进行了深入、多角度分析与归纳，提出了具体合理建议。

沈 教授赞赏了临床刘主任团队在该案例诊疗和整理方面全面细致的工作和小朋友家庭对罕见病的积极态度和付出。 通过询问小朋友婴儿期的表现，发现小朋友在婴儿期很可能存在肌张力低下的问题，是十分关键临床表征，同时沈教授也回答了关于小朋友在治疗、生育及干预方案方面的问题。 在变异解读方面，沈教授指出仍然有些可以讨论的和思考点。 例如PP3作为软件预测的证据，当其强度改变影响致病性分类时候应该如何权衡？ 沈教授建议这种情况下这类证据的使用应该采取比较保守的态度。 该案例中患儿具有很多细节的特异性症状与 GATAD2B 基因突变导致GAND综合征的临床症状都是相吻合，PP4证据是否能够使用？ 沈教授考虑该患者临床表型也是高度符合GAND综合征，建议此案例PP4证据可使用。 最后，沈教授希望能够继续随防这例罕见GNAD综合征患儿的情况。

案例总结

讨论最后，主持人复旦大学人类表型组研究院安宇老师对该次会议做了全面深刻的总结，对于PP3更新的使用建议如何使用，PM5证据使用时候要点，如果不能判断已知位点致病性需要降级使用；对于PM1的使用，需要了解不同的预测软件预测的内容，并需要查询文献作为辅助手段。也讲解了PS3功能证据如何应用到该案例中，在设计功能实验的时候，需要需要了解基因导致疾病的分子机制、相关或相似致病分子机制引起类似表型的比较。最后，安老师强调实验室数据定期再分析的重要性，对于变异致病性重新分类有帮助。

此次案例分享解读会在热烈的讨论声中圆满结束，精彩的案例分享，专业化的变异解读、专家深入的讨论，大家的观点相互碰撞，无论是讲者还是听众，都收获满满。

小彩虹YOU-YOU提供给大家一个基因或变异匹配的机会，希望大家积极踊跃上传案例，也许能找到相似的病例和变异位点。请扫以下二维码：

“小彩虹YOU-YOU”论坛案例分享解读会，

让我们期待下次精彩继续！

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主办单位:

上海市遗传学会-临床遗传与遗传咨询专业委员会

小彩虹医学遗传学者会

湖北省遗传学会基因健康专业委员会

中国遗传学会遗传诊断分会

全国生育健康遗传关怀合作联盟

上海市遗传病基因检测和出生缺陷三级防控专业技术服务平台

赞助单位:

上海韦翰斯生物医药科技有限公司

上海遗传学会临床遗传与遗传咨询专业委员会旨在以罕见病和遗传病患者为主要关注对象，支持出生缺陷防控咨询师及遗传检测，遗传咨询事业的健康发展，建设基于国际共识和中国国情及患者具体信息和临床需求的权威数据库，知识库和遗传咨询原则，促进临床遗传学，出生缺陷防控及遗传咨询事业发展，为临床医务工作者提供不断更新和长久持续的培训，关注临床遗传和遗传咨询相关研究方向，为遗传咨询相关问题提供科学建议和精准指导。

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关于韦翰斯生物

韦翰斯生物成立于2016年，遗传病筛查与诊断、流产物检测、新发突变单基因阻断领导品牌，上海市遗传病基因检测与出生缺陷三级防控技术服务平台。

公司总部位于上海国际医学园区，旗下拥有独立第三方医学检验实验室（LDT/上海）、IVD（基因检测试剂盒及设备）及POCT生产基地（设备及配套检测试剂）；业务涵盖遗传病筛查（三级预防）、遗传病辅助诊断、不孕不育与流产物检测、无创产前单基因遗传病检测（NIPT-M)、单基因遗传病阻断检测（PGT-M） 、亲缘关系检测及遗传病方向科研合作等；与数百家业内顶级医疗机构及专家建立牢固合作关系。

公司拥有遗传病方向各类检测平台：一代测序、二代测序（illumina、华大）、Bionano（结构变异）、QPCR等，可以为遗传病检测及科研提供各类完整的解决方案；公司拥有专利19项、在申请的17项，软著40项、商标40项，医疗器械注册证30项，CE认证26项。

集团及各分子公司办公面积约10000㎡。

公司销售收入实现平均每年2-3倍增长，已完成经纬中国、华耀资本、盛山资产等知名机构4轮融资。公司资质荣誉不断完善，内部管理逐渐规范高效。先后获得“上海韦翰斯医学检验实验室执业许可”、“临床基因扩增检验实验室技术审核验收合格证书”、“室间质评证书”、“上海市病原微生物实验室备案凭证”、“国家高新技术企业”、“上海市专精特新企业”、“知识产权管理体系认证证书”等资质，获上海市遗传学会理事单位、2021福布斯中国妇幼行业系列评选“基因检测企业Rising Star”、浦东新区重点科技创业企业、安永复旦最具潜力企业、2020年“复旦之星亚军”、第二届 “南明英才亚军”、上海市创新创业大赛优胜企业、全国NGS建库技能大赛特殊贡献奖等荣誉。

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