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再议干燥综合征诊疗，这次我们从它的皮肤表现来谈……

夏天来临，短裤、短裙等是炎热天气下的必备款式，可以让我们“解放”双腿，享受清凉的感觉。但李女士却犯了愁——她的双腿反复出现莫名青紫，布满了密密麻麻的瘀点和瘀斑，看起来总是不太美观。除此以外，她的口干、眼干的症状也越来越严重。无奈之下，她只能前往医院求助于医生……这到底是怎么一回事呢？

本期，北京协和医院陈华医师为我们分享了这位李女士的临床诊疗经过——原来，李女士身患干燥综合征（SS），且合并紫癜，在常用免疫抑制剂的治疗下控制不佳，而加用艾拉莫德（IGU）后病情终于得到缓解。目前，李女士下肢的皮肤病变已明显减轻，她重获信心，不再畏惧夏天的到来！

案例详情

▎基本情况：女性，37岁。

▎主诉：口干、眼干、下肢紫癜7年。

▎现病史：7年前出现口干，进食需水送；眼干涩；伴反复下肢紫癜，且活动后明显，与寒冷无关。

▎体格检查：双下肢多发紫癜，关节无肿胀压痛。

▎辅助检查：血常规、肝肾功能正常。红细胞沉降率（ESR） 89 mm/h ↑、C反应蛋白（CRP）0.56 mg/L、类风湿因子（RF）642 IU/mL ↑、免疫球蛋白G（IgG）48.3 g/L↑；抗核抗体（+）1:320、抗SSA抗体（+）；双眼Schirmer试验（+）。

▎诊断：干燥综合征

▎治疗经过：

「阶段1」

初战失利，传统免疫抑制剂控制不佳

予羟氯喹（HCQ）0.2 g Bid + 甲氨蝶呤（MTX）15 mg QW治疗，仍反复出现下肢紫癜，复查 ESR 74 mm/h↑，IgG 38.6 g/L↑。

「阶段2」

启用新型小分子免疫调节剂，渐入佳境

上一阶段治疗的疗效不佳，加上患者不规律服药，其下肢紫癜症状逐渐加重，复查IgG 45.3 g/L↑，持续升高。因病情活动明显，改用IGU 25 mg bid。治疗1月后，患者下肢紫癜减轻，复查ESR 78 mm/h、IgG 35.9 g/L，有好转趋势。治疗3月后，下肢紫癜消失，复查ESR 23 mm/h、IgG 30.3 g/L。

「阶段3」

再度启航，兜兜转转还是它

患者在坚持服用IGU 25 mg bid 1年后，因胃部不适而停用，改用HCQ 0.2 g Bid + 吗替麦考酚酯（MMF）0.5 g Bid治疗，再次出现反复下肢紫癜，复查ESR 59 mm/h、IgG 34.4 g/L，病情再次进展。遂再次加用IGU，调整其剂量为25 mg qd，经治，患者下肢紫癜减轻，ESR 58 mm/h、IgG 33.2 g/L，病情再次得到好转。

SS是一种复杂的自身免疫性疾病，除因涎腺、泪腺功能受损引起的口干、眼干等常见临床表现外，还可累及多脏器和多系统，引起全身性腺体外表现。当SS累及皮肤时，患者可出现皮肤干燥、雷诺现象以及皮肤血管炎等症状，而后者以双下肢紫癜最为常见 [1] 。紫癜的出现可能与更严重的疾病相关，需要及时予以系统治疗 [2] 。

据报道，许多SS患者具有明显的高免疫球蛋白血症，血浆中球蛋白水平异常升高，沉积和浸润血管壁，可使血液黏滞度增高、血管脆性增加 [3] ；此外，SS还是一种与自身抗体高表达相关的疾病，这些自身抗体可与自身抗原结合形成免疫复合物，并沉积于血管内膜，激活补体，导致中性粒细胞的游走、趋化及一系列炎性介质的释放，引起血管炎症反应。综上，血管脆性的增加、血液的高黏滞性和免疫复合物的沉积共同促成了高球蛋白血症性紫癜（HGP）的发生和发展 [4] 。

HGP多见于成年女性，以血浆中多克隆γ球蛋白异常增高、直立性紫癜伴色素沉着为特征，常伴有RF升高、抗Ro/La抗体阳性以及ESR升高等现象 [5] 。目前针对HGP的治疗尚无特效疗法，主要参考SS的治疗经验以及皮肤血管炎的治疗原则，常用药物包括糖皮质激素、MMF、MTX、HCQ以及IGU等 [1] 。

如前所述，HGP的发病机制既与高免疫球蛋白血症相关，也与免疫复合物引起的局部炎症有一定联系。传统的免疫抑制剂如HCQ和MTX对高球蛋白血症的疗效有限，对炎症的抑制效果亦不尽如人意。本例患者在阶段1时采用HCQ和MTX联合治疗，对高球蛋白血症的控制有限，IgG水平仍显著升高；在阶段3改用HCQ和MMF治疗时，反复下肢紫癜未见改善。因此，临床医师仍需致力于探索更好的治疗选择。

IGU作为一种多靶点的新型免疫调节剂，可抑制B细胞的活化，降低免疫球蛋白的分泌[6] ，从而对高免疫球蛋白血症具有一定的治疗效果；在抗炎方面，IGU不仅可作用于细胞免疫及体液免疫过程 [7-8] ，还能抑制经典的炎症通路，如IL-17信号通路、NF-κB信号通路等 [9-10] ，发挥全面的免疫调节和炎症抑制作用。

在本例患者的诊疗过程中，我们发现IGU单药治疗可显著改善高球蛋白血症和紫癜性血管炎，患者在接受IGU治疗3月后，下肢紫癜消失，IgG水平明显降低。而在长期治疗中，该患者因胃部不适而改用了其他免疫抑制剂，但效果不佳，患者病情反复，再次联用低剂量的IGU后，下肢紫癜症状明显减轻，且未出现不良反应。因此，在长期维持治疗中，采用IGU小剂量联合其他免疫制剂可能是控制、缓解HGP患者症状的有效手段。从本例SS患者的整体治疗经过可以看出，临床中的个体化治疗策略非常重要，IGU对SS并发HGP具有良好疗效，值得在大规模研究中进一步验证。

专家简介

陈华 主任医师

  • 博士，主任医师（破格），博士生导师（破格）

  • 北京协和医院风湿免疫科主任助理

  • 以主要作者在Nature Genetics，Ann Rheum Dis等杂志发表SCI论文30篇，合作发表SCI论文14篇

  • 承担国自然基金、医科院基金和协和医院基金6项，骨干参与国家重点研发项目3项。

  • 《中华临床免疫和变态反应杂志》编委

参考文献：

[1] 张文，厉小梅、徐东，等. 原发性干燥综合征诊疗规范[J]. 中华内科杂志，2020, 59(4): 269-276.
[2]Hile GA, Lowe L, Kahlenberg JM. Cutaneous purpura of Sjögren syndrome successfully treated with hydroxychloroquine[J]. JAAD Case Rep. 2017, 3(4):326-328.
[3]Both T, Dalm VA, van Hagen PM, et al. Reviewing primary Sjögren's syndrome: beyond the dryness-From pathophysiology to diagnosis and treatment[J]. Int J Med Sci. 2017, 23, 14(3):191-200.
[4] 杨丹丹，张杰. 高球蛋白血症性紫癜并发原发性干燥综合征一例[J]. 中国麻风皮肤病杂志, 2019, 35(2): 92-95.
[5] Boddu P, Mohammed AS, Khandelwal S. Skin Findings in a Patient with Sjogren's Syndrome[J]. Case Rep Rheumatol. 2016, 2016:4829459.
[6] Yan Y,Mei L, FuYe Q, et al. Iguratimod represses B cell terminal differentiation linked with the inhibition of PKC/EGR1 axis[J]. Arthritis Research & Therapy. 2019, 21:92.
[7] XuY, Zhu Q, Song J, et al. Regulatory effect of iguratimod on the balance of Th subsets and inhibition of inflammatory cytokines in patients with rheumatoid arthritis[J]. Mediators Inflamm, 2015: 356040.
[8] LinaC, Conghua W, Nan L, et al. Combined treatment of etanercept and MTX reverses Th1/Th2, Th17/Treg imbalance in patients with rheumatoid arthritis[J]. Clin. Immunol, 2011, 31(4): 596-605.
[9] Luo Q, Sun Y, Liu W, et al. A novel disease-modifying antirheumatic drug, iguratimod, ameliorates murine arthritis by blocking IL-17 signaling, distinct from methotrexate and leflunomide[J]. The Journal of Immunology,2013, 191(10): 4969–4978.
[10] Aikawa Y, Yamamoto M, Yamamoto T, et al. An anti-rheumatic agent T-614 inhibits NF-kappaB activation in LPS- and TNF-alpha-stimulated THP-1 cells without interfering with IkappaBalpha degradation[J].Inflamm Res, 2002, 51(4): 188-194.

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