过渡金属催化领域的许多最新进展都是由特定的辅助配体推动的，这些配体能够以前所未有的方式调节催化剂的反应活性。膦配体作为很多反应中的首选配体，其具有一个显著的优点，即可以通过改变磷中心的取代基来精确调整配体的电子和空间特性。此外，膦在有机催化、“受阻路易斯酸碱对”催化或材料科学领域也有着一定的应用。传统上，膦配体可以通过卤代膦底物与有机金属试剂的亲核取代反应合成。此外，通过氧化膦的还原或者氢膦的反应，如不饱和体系的氢膦化、与芳基卤化物的交叉偶联或在碱存在下与亲电子试剂的取代反应也可以实现膦配体的合成。然而，上述反应合成步骤较为繁琐，涉及难以分离的有毒或自燃试剂以及对空气敏感的中间体，这使得膦的制备变得较为困难。因此，发展直接合成膦和其他含磷化合物的新方法具有十分重要的研究意义。

叔膦的直接改性是解决这些问题的一种策略，也是一种快速生成配体库的有效方法（Figure 1a）。在这种方法中，膦的取代基要么被改变，要么被完全交换，因此无需处理有毒的一级和二级膦甚至PH3。叔膦的大多数改性都集中在改变取代基上，例如通过 C-H 官能化方法。完全取代膦的一个取代基的反应可以说是修饰膦的最通用的方法，这种策略对于获取未充分探索的烷基化膦也特别有用。然而实现这一目标，主要依赖于膦与高反应性碱金属结合生成金属磷化物，再进行后续的反应（Figure 1b），方法比较局限。此外，在过渡金属催化下，以酰基膦作为仲膦的代替品，也可实现叔膦的合成，但是底物比较局限。因此，发展一种选择性地将烷基取代基引入叔膦的通用方法十分重要。

2017年，苏黎世联邦理工学院的Bill Morandi课题组报道了通过钯催化剂对鏻盐P-C键的氧化加成，实现了两个三芳基膦之间芳基交换的反应（Figure 1c top）。该反应通过原位形成的苯基碘化钯催化剂与三芳基膦结合并发生还原消除生成鏻盐；随后与形成的鏻盐的C-P键氧化加成，实现金属中心上的芳基交换；随后与另一种膦反应，进而使不同膦原料之间的芳基进一步交换。虽然利用该方法能够合成多种三芳基膦，但是由于得到的三芳基膦为多种混合物，在合成上并不实用。此外，由于从副产物中分离所需产物变得非常苛刻，使用三芳基膦作为转移芳基的来源是不切实际的。为了改进这一过程，研究者分析了两个需要解决的关键问题。首先，为了获得单一的目标产物，选择性地裂解中间体鏻盐中的 C-P是必要的；其次，使用简单的卤代烃R-X代替 PAr3作为引入膦取代基的来源，将更加通用并简化纯化过程。

尽管过渡金属对P-C(芳基)键的氧化加成已得到充分证实，但鏻盐P-C(烷基)键断裂只有少数报道。Morandi课题组设想通过金属催化剂选择性氧化加成到烷基芳基鏻盐的P-C(芳基)键上，保留烷基，形成所需的烷基膦（Figure 1c bottom）；然后将所得金属芳基络合物与标准的交叉偶联反应相接合，可实现催化剂周转，并避免了具有挑战性的 C-X 还原消除。研究者利用普遍存在的芳基膦的烷基化来制备起始材料鏻盐，在镍催化体系下，实现了叔膦的直接取代基交换获得烷基膦产物（Figure 1d）。相关研究成果发表在Chemical Science上（DOI: 10.1039/d2sc02496a）。

Figure 1. Modification of phosphines

（来源：Chemical Science）

作者通过反应条件的筛选得出最优的反应条件，在此基础上，作者对反应底物进行了拓展（Figure 2）。研究发现，通过此处的脱芳基化策略，可以制备含苄基、甲基、环己基、叔丁基、金刚烷基以及其他不太常见的环状仲烷基或叔烷基的膦；含有配位基团（吡啶基、伯醇和醚基）的烷基膦也可以通过该方法获得。此外，该反应还可用于合成含有多个烷基的膦。除了可以引入不同的烷基，裂解的芳基也可以改变；除了鏻盐的脱芳基化外，当原料不含芳基时，脱烷基化也是可行的。值得注意的是，该反应也可以大规模进行。

Figure 2. Scope of monophosphines

（来源：Chemical Science）

含有给电子和吸电子芳基的鏻盐1x转化时，两个芳基会发生部分裂解，可以得到两种烷基化的膦。鏻盐1y转化时，仅2-甲氧基苯基发生裂解。该反应还可用于修饰 Buchwald 型配体。通过一锅法也能够快速获得烷基化膦，证明了该反应的实用性（Figure 3）。

Figure 3. Further applications

（来源：Chemical Science）

研究者对于双齿膦配体也进行了修饰（Figure 4）。通过改变烷基化试剂的化学计量可以分别实现DPPP的脱芳基单烷基化或二烷基化。由于受到DPPF制备的相应的鏻盐位阻影响，反应能以较高的收率得到通过传统方法难以制备的不对称DPPF型配体。该反应不仅可用于修饰双齿配体，还可用于构建它们，通过三苯膦与烷基二卤化物的反应和随后的两次脱芳基化，可以制备DPPP。

Figure 4. Modification of bidentate ligands

（来源：Chemical Science）

小结：Morandi课题组报道了一种通用的获得烷基膦的策略，即通过膦的直接烷基化和镍催化的脱芳基化反应，可以实现叔膦的直接取代基交换。该反应可将范围广泛的烷基取代基引入单膦和双膦分子，该反应也可以通过一锅法实现。可以预期，通过对膦的持续设计将产生更多的活性配体，为这类有趣的化合物的应用开辟进一步的途径。

论文信息：

Nickel-catalysed diversification of phosphine ligands by formal substitution at phosphorus

Sven Roediger, Sebastian U. Leutenegger and Bill Morandi

Chemical Science（DOI: 10.1039/d2sc02496a）

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