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首次！大剂量二联方案作为一线Hp根除方案被写进指南

今年5月，由中华医学会消化病学分会制定的《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（非根除治疗部分）》 （以下简称《国六共识》） 正式发布，并迅速引起广泛关注。而针对幽门螺杆菌 （Hp） 感染根除治疗部分，专家组撰写的2022版中国幽门螺杆菌感染治疗指南也即将发表。2022年8月4日，“中国幽门螺杆菌感染诊治共识&治疗指南”线上巡讲会正式开启，以期为Hp的临床治疗带来新思路。

本次巡讲会由北京大学第三医院周丽雅教授担任主席，南方医科大学深圳医院陈烨教授、北京大学第一医院王蔚虹教授、上海交通大学医学院附属仁济医院陆红教授作为讲者，首都医科大学附属北京友谊医院李鹏教授、山东大学齐鲁医院左秀丽教授和浙江中医药大学附属第一医院吕宾教授共同参与讨论，对“益生菌与Hp感染的关系”、“Hp的规范化根除方案选择”、“Hp双联方案应用新进展”三部分进行介绍。本文第一时间总结Hp感染治疗的临床应用思路和共识/指南学术重点，以飨读者。

Hp感染与胃肠道微生态：

Hp根除必要性

最新发布的《国六共识》列出13项Hp感染者根除指征，并强调Hp感染有家庭聚集现象和家庭成员共同根除治疗的必要[1]。此外，还提出Hp感染会对胃肠微生态造成影响。此次会议，陈烨教授以“益生菌和幽门螺旋杆菌”为主题，为我们展示了共识/指南中的相关陈述。

《国六共识》：

  • Hp感染降低胃微生物群的丰度和多样性，根除Hp有助于正常胃微生物群的恢复。（证据等级：B；推荐强度：强推荐）

  • 根除Hp短期改变肠道微生物群多样性和结构，但对肠道微生物群的长期影响较小。（证据等级：B；推荐强度：强推荐）

  • 在Hp感染过程中，胃内其它微生物与Hp的互作促进胃癌的发生发展。（证据等级：D；推荐强度：弱推荐）

2022年中国幽门螺杆菌感染治疗指南（下文简称新版指南）：

  • 推荐铋剂四联方案联合益生菌治疗。（推荐方向：推荐；推荐强度：有条件推荐）

  • 缺乏可靠证据支持或反对三联方案联合益生菌治疗在Hp感染患者中的使用。（推荐方向：不推荐）

随后，就此内容李鹏教授表示，Hp感染会降低胃肠道微生物群，而Hp根除中使用益生菌相关治疗方案仍需更多临床研究观察。

以循证证据为基础：

Hp规范化根除方案的选择

《国六共识》指出，Hp胃炎是一种感染性疾病，无论有无症状或并发症，只要证实Hp感染且不存在抗衡因素者，都需要接受根除治疗[1]。而规范化方案的选择对于Hp根除的疗效具有重要意义。新版指南基于当前可获得的国内外最佳证据，采用证据质量和推荐分级的系统，综合衡量各项因素后形成推荐意见。王蔚虹教授以“如何规范选择根除方案”为主题，为我们详细展示新版指南中的相关陈述并列举循证学证据。

在幽门螺杆菌感染者中，相对于三联方案，是否推荐铋剂四联方案作为初次和再次治疗？（推荐方向：推荐；推荐强度：强推荐）

新版指南中，我国推荐5种铋剂四联方案作为Hp根除的首次或补救治疗。推荐的铋剂四联方案与《国五共识》一致 （表1） 。

表1 新版指南中铋剂四联方案抗菌药物

在幽门螺杆菌感染者中，相对于铋剂四联方案，是否推荐大剂量二联方案作为初次和再次治疗？（推荐方向：推荐；推荐强度：强推荐）

在最新的一项Meta分析中，阿莫西林750mg/次，每日四次+标准剂量质子泵抑制剂 （PPI） ，每日四次大剂量二联方案的Hp根除率在初次治疗中超过指南推荐方案 （p=0.02） ，不良反应发生率低于推荐方案 （p<0.01） ，依从性与推荐方案相当 （p=0.58） [2]。

该推荐是本次指南的亮点，大剂量二联方案简单、疗效好且患者依从性高，是青霉素不过敏者的首选方案。

在幽门螺杆菌感染者中，相对于经验治疗，是否推荐通过解抗生素用药史调整的根除治疗方案？（推荐方向：推荐；推荐强度：强推荐）

在中国，Hp对抗生素耐药呈上升趋势，但是存在一定的特点：临床选择时需要避开左氧沙星和克拉霉素耐药选择；而甲硝唑耐药地区若无其它药物可用，则考虑加量该药使用以克服耐药；其它如四环素、呋喃唑酮和阿莫西林，都属于耐药性低的抗生素。

新版指南中特别关注阿莫西林的Hp根除作用，阿莫西林和大剂量PPI的使用 （大剂量二联方案） 是过去一两年，学者们高度关注的方案，陆红教授团队2020年的Meta分析[3]发现，大剂量二联方案疗效与指南推荐方案相比疗效相当，且患者依从性和不良反应更低，可被临床广泛推荐。

青霉素过敏患者Hp感染根除治

对于青霉素过敏患者，需要慎重评价。新版指南中指出青霉素过敏的患者，指南推荐三种药物组合 （表2） ，其中克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑两两组合，效果普遍不佳，但采用全剂量甲硝唑 （1.6g/天） 时，可能会得到更好的根除疗效；若四环素较难获取，可使用半合成四环素替代四环素，例如米诺环素 （1 00mg，2次/天） 。

表2 青霉素过敏患者Hp感染根除治疗方案

在幽门螺杆菌感染者中，相对于经验根除治疗，是否推荐药物敏感性检测指导下的个体化根除治疗方案？（推荐方向：不推荐；推荐强度：弱推荐）

目前存在基于细菌培养的MIC检测和抗生素耐药基因突变检测两种检测方式，但在部分地区无法可及。 个体化方案可根据地区抗生素耐药流行病学和既往抗生素用药史进行选择。 Hp药敏检测需考虑成本效益，首次及希望减少用药者可能更有价值。 现阶段，不做临床常规推荐。

难治性Hp感染根除治

新版指南推荐5种铋剂四联方案（图1），其中PAFB四联方案（PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+铋剂）取得A级根除率（≥95%）的可能性最高，建议疗程为14天，此方案仅用于难治性Hp的根除。

图1 新版指南难治性Hp感染根除治疗方案

此外，王蔚虹教授对指南中Hp感染治疗的其它问题也做了简单介绍。

  • 在幽门螺杆菌感染者中，相对于常规剂量PPI的铋剂四联方案，是否推荐双倍剂量PPI的铋剂四联方案？（推荐方向：不推荐；推荐强度：弱推荐）

  • 在幽门螺杆菌感染者中，相对于含PPI的铋剂四联方案，是否推荐含钾离子竞争性酸阻滞剂的铋剂四联方案？（推荐方向：推荐；推荐强度：弱推荐）

  • 对幽门螺杆菌感染者，相对于铋剂四联方案治疗，是否推荐铋剂四联方案联合中药治疗？（推荐方向：推荐；推荐强度：有条件推荐）

  • 在幽门螺杆菌感染者中，相对于铋剂四联方案，是否推荐三联方案联合胃粘膜保护剂的治疗方案？（推荐方向：不推荐；推荐强度：弱推荐，专家共识）

随后，左秀丽教授再次强调了青霉素过敏患者需要慎重评价，并肯定大剂量二联方案的临床治疗优势。

新版指南推荐：

大剂量二联方案应用新进展

大剂量二联方案指含双倍剂量PPI和每日大于等于3g （分3次或以上给予） 阿莫西林的方案，疗程为14天。临床上可用于Hp根除的初次或再次治疗。新版指南在世界范围内首次提出将该方案用于Hp根除的一线治疗。本次会议陆红教授以“Hp双联方案应用新进展”为主题，为我们展示了指南的相关陈述并详细介绍二联方案的临床研究和应用进展。

本次指南通过循证医学文献检索格式 （PICO） 进行呈现 （图2） 。指南专家组在检索5000余篇相关文献后，纳入4篇，对比大剂量二联方案和铋剂四联方案，发现二者的Hp根除率没有差异。因此新版指南，强烈推荐幽门螺杆菌感染者的初次和再次治疗中，铋剂四联和大剂量二联方案均为可选的治疗方案。

图2 新版指南大剂量二联方案PICO

抑酸剂的使用在大剂量二联方案中具有重要作用

PPI可提高抗菌药物半衰期和稳定性；可提高胃内抗菌药物浓度；可提升胃内pH值，增加抗生素（特别是阿莫西林）对Hp的敏感度。一项2018年发表于Helicobacter的研究定义了大剂量PPI，该研究表明，根除幽门螺杆菌方案中PPI标准剂量：40mg奥美拉唑 bid（最小）；20mg雷贝拉唑bid（相当于36mg奥美拉唑）；20mg艾司奥美拉唑bid（相当于32mg奥美拉唑）；30mg兰索拉唑bid（相当于27mg奥美拉唑）。而大剂量二联方案中的PPI应该为：40mg艾司奥美拉唑bid（相当于64mg奥美拉唑）；40mg雷贝拉唑bid（相当于72mg奥美拉唑）[4]。

编者使用二联+幽门螺杆菌+阿莫西林+艾司奥美拉唑/雷贝拉唑为关键词检索PubMed及中国知网的相关中英文研究，检索时间为2022年5月27日，其中艾司奥美拉唑+阿莫西林的二联方案相关文献有22篇，雷贝拉唑+阿莫西林的二联方案相关文献有10篇。

抑酸强度或频度对胃内pH影响较大。以艾司奥美拉唑为例，每日四次 （qid） 比每日两次 （bid） 可明显提高胃内pH值 （图3）（p＜0.001） ；qid在所有代谢型患者的胃内pH影响差异不明显 （p＞0.05） ，但是bid在慢代谢型患者中的胃内pH值相比于快代谢型患者和中代谢型患者明显提高 （p=0.004）（图4） 。

图3 艾司奥美拉唑使用频次对胃内pH值的影响

图4 艾司奥美拉唑使用频次对不同代谢型患者胃内pH值的影响

阿莫西林的特殊作用机制助力Hp根除

阿莫西林的作用特点为：抗菌活性高度依赖于pH；最小抑菌浓度低 （MIC：0.03mg/L） ；粘膜浓度低，耐药少或者罕见；副作用小；没有β-内酰胺酶，无需阿莫西林克拉维酸钾，不会引起肝损伤。

阿莫西林临床可通过延长胃内pH升高时间、使用强效抑酸剂、日剂量分次给予的方式精准使用。

疗程

PPIs需要3-4天到达最大疗效，按照7天的疗程进行治疗，全效仅有3-4天，所以新版指南推荐14天为最佳疗程。

最后，吕宾教授对此表示大剂量二联方案是兼具理论基础和临床实践的Hp根除方案，希望未来能够有更多临床研究能够挖掘该方案的优势和价值。

小结：

新版共识/指南推荐大剂量二联方案用于Hp根除的一线治疗，为临床Hp根除提供了新的选择。在临床Hp根除治疗中，规范化方案的制定具有重大意义，医生需根据抗生素耐药情况和患者抗生素用药史调整根除方案，对于青霉素不过敏的Hp感染患者，新版指南推荐铋剂四联方案和大剂量二联方案为首选方案，而对于青霉素过敏，则需要慎重评价。此外，临床根除Hp需注意抑酸剂的足量使用。

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参考文献：

[1]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组.第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告(非根除治疗部分)[J].中华消化杂志,2022,42(05):289-303.

[2]Li C, Shi Y, Suo B, et al. PPI-amoxicillin dual therapy four times daily is superior to guidelines recommended regimens in the Helicobacter pylori eradication therapy within Asia: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2021 Aug;26(4):e12816.

[3]Gao CP, Zhang D, Zhang T, et al. PPI-amoxicillin dual therapy for Helicobacter pylori infection: An update based on a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2020 Aug;25(4):e12692.

[4]Graham DY, Lu H, Dore MP. Relative potency of proton-pump inhibitors, Helicobacter pylori therapy cure rates, and meaning of double-dose PPI. Helicobacter. 2019 Feb;24(1):e12554.

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