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5 月 29 日- 6 月 2 日，2026 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥圆满举办。本届大会以「The Science and Practice of Translation: Improving Cancer Outcomes Worldwide」为主题，围绕精准治疗、免疫联合策略及肿瘤全程管理等热点方向，集中展示了多项具有临床转化价值的重要研究成果。
全球首个HER2 阳性 mCRC III 期随机对照研究HORIZON-CRC01[1]在2026 ASCO大会上，由其 Leading PI，来自中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授以现场口头报告形式正式公布，该研究为HER2 阳性 mCRC 带来了更高级别的循证医学证据，或将有力推动 HER2 阳性 mCRC 治疗格局的演进。
值此盛会之际，丁香园特别邀请中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授、南加州大学诺里斯癌症中心 Heinz-Josef Lenz 教授以及北京大学肿瘤医院许婷博士，共同围绕 HORIZON-CRC01 的临床价值、中美诊疗现状、抗 HER2 治疗时机以及未来研究方向等热点话题展开深入讨论。
HORIZON-CRC01重磅亮相ASCO，
首个III期阳性数据为HER2阳性mCRC确立抗 HER2 治疗标准
许婷博士
在今年ASCO年会 Gastrointestinal Cancer—Colorectal and Anal 专场中，李教授，您报告了瑞康曲妥珠单抗对比标准治疗用于经治HER2阳性晚期结直肠癌的III期HORIZON-CRC01研究，受到了广泛关注。能否请您介绍一下该研究的背景、设计以及主要研究结果？
李进教授
在结直肠癌中，HER2 阳性通常与较差的预后相关[2]。长期以来，这部分患者从一线到后线治疗均缺乏有效的精准治疗选择，可选择的治疗方案非常有限，存在显著的未满足临床需求。在开展 HORIZON-CRC01 研究之前，我们已经完成了Ⅰ期 SHR-A1811-I-102研究[3]，结果发表于Journal of Clinical Oncology（IF = 43.4），证实了瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性结直肠癌等消化道肿瘤中的显著疗效和良好的安全性特征，为后续III期研究奠定了基础。
HORIZON-CRC01是一项随机、开放、阳性药物对照、多中心设计的III 期临床试验，头对头比较了瑞康曲妥珠单抗和标准治疗方案（SOC）在 HER2 阳性 mCRC 患者后线治疗的有效性和安全性。患者以 2:1 的比例随机分配接受瑞康曲妥珠单抗组或 SOC 组（TAS-102、呋喹替尼或瑞戈非尼）。主要终点为独立影像评审委员会（IRC）依据 RECIST v1.1 评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）。
1 HORIZON-CRC01 研究设计
截至2025 年 10 月 31 日，中位随访时间为 9.6 个月。经 IRC 评估，瑞康曲妥珠单抗组中位 PFS 达 5.5 个月，而 SOC 组仅为 2.8 个月，疾病进展风险显著降低 67%（HR 0.33，P < 0.0001）。在各亚组人群中，较 SOC 组，无论患者的HER2表达状态（IHC 3+或 IHC 2+且ISH+）、既往治疗线数、抗 HER2 治疗史、原发肿瘤位置和转移灶数量如何，瑞康曲妥珠单抗的获益均保持一致。此外，瑞康曲妥珠单抗组经 IRC 评估的 ORR 达 40.7%，而 SOC 组的 ORR 仅 4.5%。由于随访时间较短，两组的中位 OS 均尚未达到，但已经观察到积极的生存获益趋势，与 SOC 组相比，瑞康曲妥珠单抗组能够降低 23%（HR 0.77）的死亡风险。
2 HORIZON-CRC01 研究的经 IRC 评估的无进展生存期（PFS）
安全性方面，瑞康曲妥珠单抗组3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为48.8%，与 SOC 组（50.0%）相当，主要为中性粒细胞计数减少、白细胞减少和贫血等血液学毒性，整体可控，没有患者因为 TRAEs 而终止治疗。此外，HER2 ADC领域备受关注的间质性肺炎（ILD）事件，在多项瑞康曲妥珠单抗的研究中，发生率较低或不发生，为临床应用提供了重要的安全性保障。
3 HORIZON-CRC01 研究经 IRC 评估的无进展生存期（PFS）的亚组分析
HER2检测：中美临床实践现状差异显著
许婷博士
在结直肠癌中，HER2阳性（即HER2扩增或过表达）的发生率仅为3%~5%[4]，是一个小亚群。经治结直肠癌中抗HER2治疗的进展远慢于乳腺癌和胃癌。请问两位教授，您会推荐何时对结直肠癌患者进行HER2检测？目前在临床实践中如何治疗这类患者？
Lenz教授
在美国，mCRC 患者确诊后通常需要尽早明确 BRAF、KRAS、HER2 以及 MSI 等关键分子标志物状态，这对于制定精准治疗策略至关重要。随着恩考芬尼联合西妥昔单抗、抗 HER2 治疗以及 KRAS G12C 抑制剂等精准治疗不断向前线推进，分子检测的重要性愈发凸显。因此，我们通常会为所有患者开展 NGS 检测，并结合液体活检，在不延误一线治疗启动的情况下尽早获得关键分子信息，为后续全程治疗布局提供依据。
目前，对于 HER2 阳性患者，我们会结合 RAS 状态制定治疗方案。RAS 野生型患者会考虑纳入 tucatinib 联合曲妥珠单抗的临床研究中；RAS 突变型患者则仍以化疗为主，在进展后会考虑使用 HER2 ADC 。HER2 是结直肠癌中极具临床价值的驱动通路之一，无论是双抗、TKI 还是新一代 HER2 ADC，均已展现出明确的抗肿瘤活性。HORIZON-CRC01 所取得的积极结果，也进一步印证了 HER2 作为重要治疗靶点的临床价值。
李进教授
在中国，由于长期缺乏获批的抗 HER2 治疗药物，HER2 尚未像 RAS、BRAF 那样被纳入结直肠癌的常规检测体系[5]。HER2 免疫组化（IHC）检测主要应用于乳腺癌和胃癌，在结直肠癌领域尚未形成常规实践。
随着越来越多研究证实 HER2 是结直肠癌的重要驱动基因，尤其是瑞康曲妥珠单抗等新一代 HER2 靶向药物展现出显著疗效，临床对 HER2 检测的重视程度正在快速提升。目前，《CSCO 结直肠癌诊疗指南》[6]已对 HER2 高表达患者的治疗进行了相关说明。对于 HER2 高表达（如 IHC 3+ 或 IHC 2+且 FISH +）的患者，在医生与患者充分沟通并共同决策的基础上，可考虑选择曲妥珠单抗联合化疗等抗 HER2 治疗策略，但其尚未作为标准治疗方案进行推荐。
随着 HORIZON-CRC01 等研究取得积极结果，我相信 HER2 检测未来有望逐步纳入结直肠癌常规分子检测体系。HER2 也将与 RAS、BRAF、MSI 等标志物一道，成为指导结直肠癌精准治疗的重要分子靶点。
抗HER2治疗前移已成趋势，如何排兵布阵和联合策略仍需进一步探索
许婷博士
在今年ASCO 年会上，我们团队展示了一项瑞康曲妥珠单抗联合贝伐珠单抗及FOLFOX 化疗用于 HER2 表达 mCRC一线治疗的 Ib/II 期研究，在 HER2 阳性亚组中观察到 90% 的 ORR，并在 RAS 突变型和野生型患者中均看到了持久的疾病控制[7]。请问两位教授，您认为结直肠癌患者启动抗 HER2 治疗的最佳时机是什么？在 ADC、抗体和TKI等不同类型的抗 HER2 药物之间，您的选择考量是什么？
Lenz教授
在美国，tucatinib 联合曲妥珠单抗已获批用于 RAS 野生型患者的后线治疗，德曲妥珠单抗可用于 RAS 突变型患者；在 tucatinib 联合曲妥珠单抗治疗失败后，患者也可进一步接受德曲妥珠单抗治疗[8-9]。传统后线治疗往往在肿瘤已经出现多重耐药机制后才开始介入，若将抗 HER2 治疗前移至一线，能够在肿瘤负荷相对较低，利用 ADC 的直接靶向杀伤作用和旁观者效应，更有效地清除 HER2 阳性及部分 HER2 低表达肿瘤细胞，从而降低后续耐药风险。此外，一线患者整体体能状态更佳，通过联合治疗有机会获得更深度的缓解，并进一步转化为长期生存获益。
不同作用机制的抗 HER2 治疗药物，包括以瑞康曲妥珠单抗为代表的新一代 HER2 ADC、以 tucatinib 为代表的靶向 HER2 的小分子 TKI，以及以泽尼达妥单抗为代表的 HER2 双抗，均可进行序贯应用，为患者提供更多多线治疗机会。
李进教授
HER2 阳性患者仅占结直肠癌患者总人群的 3%–5%，因此相关临床研究普遍面临患者数量有限、入组难度较大的挑战。不过，从未来发展趋势来看，如果能够通过更多临床研究证实 HER2 ADC 或双特异性抗体在一线治疗中能够带来更好的疗效，那么将抗 HER2 治疗进一步前移将是一个非常值得探索的方向。
对于 HER2 阳性 mCRC 患者，随着 HER2 TKI、双特异性抗体及 ADC 等新型药物疗效证据不断积累，其治疗时机有望进一步前移。未来或可探索采用贝伐珠单抗联合化疗，序贯 HER2 ADC 的治疗模式，从而实现更加优化的全程治疗管理。
不过，在推动 HER2 ADC 前移应用的过程中，治疗安全性仍是关键考量。由于 ADC 由抗体与细胞毒素组成，因此当其与 FOLFOX 等标准化疗方案联合应用时，必须充分关注潜在的毒性叠加问题。未来的临床研究不仅需要证明联合治疗能够进一步提高疗效、延长生存，还需要确保不会给患者带来不可接受的额外毒性。只有在疗效获益与安全性之间取得良好平衡，抗 HER2 治疗前移才真正具有临床价值。
RAS 突变人群、跨线序贯与新辅助治疗：抗 HER2 治疗在 mCRC 中的更多可能性
许婷博士
HORIZON-CRC01研究中为什么排除了RAS突变人群？ADC治疗进展后，能否换用抗体或TKI继续抗HER2治疗？此外，HER2靶向治疗联合化疗是否有望用于局部晚期结直肠癌的新辅助治疗？
李进教授
在 I 期研究[3]中，携带 RAS 突变的患者疗效似乎不如 RAS 野生型患者，这也是 HORIZON-CRC01 排除这一人群的主要原因。但在一线探索[7]中，SHR-A1811-208 研究纳入了 RAS 突变人群，且结果令人鼓舞。未来仍需进一步明确这一人群能否从瑞康曲妥珠单抗治疗中获益。
关于跨线序贯治疗，对于 HER2 TKI，包括奈拉替尼和 tucatinib，在患者接受过 ADC 或抗体治疗后仍然显示出一定疗效。需要注意的是，如果患者已经对 HER2 ADC 产生耐药，通常也难以从抗体类药物中继续获益，因此序贯治疗的前提是 HER2 靶点仍然存在且保持有效。
关于新辅助治疗，我认为这一方向具有重要的探索价值。如果 ADC 能够使局部晚期不可切除患者的肿瘤充分缩小，从而获得手术机会，将对患者的临床结局产生重要意义。至于辅助治疗，则是另一回事。由于患者入组极为困难，且随访周期可能长达两至三年，因此相关研究的实施难度相对较大。
Lenz 教授
从生物学角度来看，HER2 靶向治疗理应在 RAS 突变型患者中同样有效。既往双靶或 TKI 方案的获益主要集中于 RAS 野生型患者，是因为这类药物依赖于抑制 HER2 下游信号通路；而 ADC 则通过细胞毒载荷递送和旁观者效应发挥作用，在机制上能够绕过部分由 RAS 突变导致的耐药限制[10]。
关于序贯治疗，我们发现，结直肠癌不像乳腺癌和胃癌那样容易丢失 HER2，这也为多线持续抗 HER2 治疗提供了生物学基础。临床实践中已有病例显示，患者在接受 tucatinib 联合曲妥珠单抗及德曲妥珠单抗治疗后，再“在临床试验中”接受泽尼达妥单抗仍可获得缓解。与此同时，在新辅助治疗方面，对于希望保肛的年轻直肠癌患者尤其具有重要价值。早发性肿瘤在直肠癌中更为常见，HER2 扩增发生率也相对更高。通过新辅助治疗实现肿瘤降期，有望将腹会阴联合切除术转化为低位前切除术，从而避免患者终生带造口，提高器官保留机会并改善生活质量。相比之下，我对辅助治疗阶段开展相关探索持相对谨慎的态度。迄今为止，所有在 mCRC 中被证实有效的靶向治疗方案在辅助治疗阶段均未取得成功，这提示肿瘤微环境及药物作用通路在两个阶段之间存在本质差异。
此外，还有一个值得重新审视的方向，即西妥昔单抗与抗 HER2 治疗的联合。过去我们认为 HER2 扩增是西妥昔单抗耐药的重要机制[11]，但这一结论主要来源于难治性患者的数据，我们在一线中观察到的情况并非如此。随着抗 HER2 治疗不断向一线推进，西妥昔单抗作为联合治疗伙伴，这一组合值得在前瞻性研究中进行深入探索。
在 HER2 阳性 mCRC 患者中，下一步的探索方向？
许婷博士
在HER2阳性结直肠癌领域，还有哪些值得特别关注的研究方向？未来的临床与转化研究应聚焦哪些方向？
Lenz教授
HORIZON-CRC01 纳入的均为 RAS 和 BRAF 野生型患者，但 HER2 ADC 在 RAS 突变型患者中的治疗潜力同样值得关注。与传统 HER2 靶向药物不同，ADC 的作用机制并不完全依赖于 HER2 下游信号通路抑制，而是通过细胞毒载荷递送和旁观者效应发挥作用，因此理论上有望突破 RAS 突变带来的部分耐药限制。
与此同时，HER2 中低表达患者能否像乳腺癌和胃癌患者一样从 HER2 ADC 治疗中获益，ADC 联合免疫检查点抑制剂能否进一步提升疗效，以及随着 ADC 技术不断迭代（如更优的连接子设计和更低的载药脱落率），如何在保持甚至提高疗效的同时进一步降低毒性，均值得在未来研究中开展系统验证。通过根据不同治疗线数进行更加灵活的治疗组合，HER2 阳性结直肠癌患者有望获得更多高质量的治疗机会。
李进教授
HORIZON-CRC01 的意义在于为 HER2 阳性 mCRC 的治疗带来了新的发展契机。在此基础上，我期待看到更多进一步的探索，例如与德曲妥珠单抗开展头对头的二线治疗比较研究。在现有研究基础上，未来还需要进一步明确不同联合策略以及不同 HER2 表达亚群的最佳应用场景。
展望未来，随着新型 ADC、新型免疫治疗等治疗方案不断涌现，有理由相信 HER2 阳性 mCRC 患者将获得更长的生存，甚至有望实现治愈，而这也正是我们共同努力的目标。
小结
HORIZON-CRC01 的成功填补了 HER2 阳性 mCRC 领域缺乏Ⅲ期循证证据的空白，瑞康曲妥珠单抗也为这一特殊分子亚型患者的治疗标准提供了新的参考。在 mCRC 中，随着 HER2 检测逐步受到重视，抗 HER2 治疗不断发展，HER2 阳性 mCRC 的精准治疗格局正在加速演进。未来，如何进一步优化抗 HER2 治疗时机、联合治疗策略、拓展获益人群并提升长期生存获益，仍是临床研究的重要方向。期待更多创新研究持续推动 HER2 阳性 mCRC 精准治疗迈向新的高度。
李进 教授
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长
希思科基金会理事长
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专委会荣誉主任委员
ECCO理事长
Heinz-Josef Lenz 教授
美国南加州大学诺里斯综合癌症中心
MD,FACP, 教授
美国南加州大学诺里斯综合癌症中心副主任(临床研究)
美国南加州大学诺里斯综合癌症中心消化道肿瘤科主任
美国南加州大学诺里斯综合癌症中心结直肠中心联合主任美国内科医师学会(FACP)院士
美国临床肿瘤学会(ASCO)正式会员
美国癌症研究协会(AACR)正式会员
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)正式会员
美国国家发明家科学院(NAI)高级委员
专注于胃肠道恶性肿瘤的临床诊治与转化研究，主要涉及结直肠癌、胃癌及食管癌的个体化治疗与分子标志物开发。参与多项大型随机临床试验及转化研究，致力于探索并开发针对消化道肿瘤的新型靶向与免疫治疗策略。在国际期刊上发表论文 600 余篇。
许婷 博士
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 主治医师
北京大学医学部 肿瘤学博士
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科在站博士后
主要研究方向：结直肠癌精准治疗
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容审核：kiki
项目审核：张楠
参考文献：
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