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第三代ALK抑制剂来了！

在非小细胞肺癌（NSCLC）众多的治疗靶点中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）一直备受关注，尤其是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药取得良好疗效后，让许多晚期患者实现持久病情控制和长期生存后，ALK就有了NSCLC中的“钻石突变”之称，而TKI类靶向药还在不断发展进步，从而进一步提升疗效、破解耐药，让患者得到更显著的获益。

2022年8月13日，由辉瑞制药研发的第三代ALK-TKI类靶向药洛拉替尼（商品名：博瑞纳）中国上市会盛大召开，上市会在北京、上海、广州三地设置主会场，还在全国另外12座城市设置分会场，全国各地的众多知名肺癌诊疗专家，以线上线下相结合的方式参会，见证洛拉替尼正式登陆中国的光辉时刻！与会专家共同回顾洛拉替尼的研发历程和临床研究表现，深度讨论ALK阳性NSCLC全程管理的机遇与挑战。

广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授表示：“据美国癌症研究学会（AACR）公布的临床研究数据显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的中位无进展生存期（PFS）突破三年，且曲线趋于平缓，有望获得更长的中位PFS。针对基线有可测量脑转移的患者，可实现较高的颅内完全缓解率。对于无论基线是否有脑转移的患者，接受洛拉替尼治疗均可显著降低颅内进展风险，有效阻遏脑转移发生。并且，洛拉替尼是唯一在全人群中疾病进展或死亡风险均下降70%以上的ALK抑制剂。”

上海交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授也表示：“洛拉替尼为患者带来的获益是毋庸置疑的，相信随着洛拉替尼在中国的进一步落地，医生将获得更多临床治疗选择，未来中国ALK阳性NSCLC的一线治疗格局有望被改写，洛拉替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选，为患者带来高质量的生命延长！”

磨砺造就经典，从循证证据

看洛拉替尼如何达成最优疗效

来自辉瑞公司的Paul Richardson教授首先回顾了洛拉替尼的研发历程，ALK基因变异已被明确证实为癌症的驱动基因突变，2020年全球新发约8.5万例ALK阳性肺癌患者，而首个针对ALK突变的靶向药物——克唑替尼，正是由辉瑞公司所研发，并在全球得到广泛认可和应用。但克唑替尼也遭遇到治疗耐药等难题，针对已知的耐药突变，以及其穿越血脑屏障能力较差、对脑转移收效有限等问题，新一代ALK抑制剂的研发就被提上了日程。

与第一、第二代ALK-TKI不同，洛拉替尼的诞生源自出色的“基于结构的药物设计”策略，在分子结构上既借鉴了克唑替尼的成功经验，又大胆创新地采用了大环酰胺结构，这不仅使洛拉替尼能够高度选择性地结合ALK激酶，还能有效针对ALK L1196M、G1202R等当时已知的所有克唑替尼耐药突变，同时穿越血脑屏障的能力也非常出色，还有效规避了过强的中枢神经系统毒性，在临床前研究中全面达成了设计目标，并在临床研究展现了出色的实力。

美国加利福尼亚大学尔湾分校的Sai-Hong Ignatius Ou教授同样作为海外专家连线会议，详细解读了洛拉替尼用于ALK阳性NSCLC一线治疗的注册临床III期研究CROWN相关情况。克唑替尼等ALK-TKI的问世极大地改善了ALK阳性NSCLC患者的整体预后，ALK-TKI也成为全球普遍推荐的一线治疗方案，但为更好地延长患者生存、改善生活质量，一线治疗仍应优选更加强效、更能克服耐药的ALK-TKI，而洛拉替尼就具备这些优势。

2022年AACR年会上，更新的CROWN研究疗效数据堪称惊艳：洛拉替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）在中位随访36.7个月时仍未达到，且PFS风险比（HR）值仅为0.27，Ou教授预测这意味着洛拉替尼的中位PFS可能超过60个月，全面超越第二代ALK-TKI，成为疗效最突出的靶向药，且洛拉替尼一线治疗的获益，显著优于“1+3”、“2+3”等TKI序贯治疗模式。同时，洛拉替尼治疗的缓解持续时间、对脑转移灶的疗效乃至脑保护效果，都显著优于克唑替尼对照组，治疗相关不良事件也整体可控。

在“中外巅峰对话”讨论环节，两位国外大咖和与会国内专家展开了精彩的讨论，提出了以下几点看法：

1. 洛拉替尼既能够高效穿越血脑屏障，又在药物分子设计上专门进行考量，减少了中枢神经系统毒性，取得疗效与毒性的平衡。

2. 洛拉替尼一线应用与后线应用的耐药机制存在差异，但现有ALK-TKI用于二线治疗的获益均不显著，PFS2仅为5-7个月，因此一线治疗应优先选用PFS1最长的洛拉替尼。

3. 无论患者的EML4-ALK融合变体类型如何，洛拉替尼治疗均存在明确获益。

4. 虽然ALK阳性肺癌多在晚期确诊，但新一代ALK TKI辅助、新辅助相关的研究都非常值得探索。

立足临床实践，洛拉替尼

在ALK阳性肺癌全程管理中将举足轻重

南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授，分析了ALK阳性晚期NSCLC治疗当前在我国面对的机遇与挑战。ALK阳性NSCLC约占我国肺癌患者的5.5%，自克唑替尼获批以来，TKI类靶向药的精准治疗，极大地改善了患者预后，但无论是第一代TKI克唑替尼，还是多种已获批的第二代TKI，都要面对PFS疗效有限、多种耐药突变、颅内疗效有限等一系列问题。

因此，ALK阳性NSCLC的靶向治疗是机遇与挑战并存，而洛拉替尼在CROWN研究中表现了超长PFS和出色入脑效果，且中国患者治疗获益与全球人群整体一致，这将使洛拉替尼开启ALK靶向治疗的“3.0时代”，让ALK阳性肺癌向着慢性病、乃至临床治愈更进一步。

湖南省肿瘤医院邬麟教授则从洛拉替尼的颅内疗效优势出发，解读了洛拉替尼在ALK阳性肺癌患者全程管理中将扮演的角色。中枢神经系统（CNS）转移是晚期NSCLC最常见的远处转移之一，会极大地影响患者的生存和生活质量，而ALK阳性NSCLC的CNS转移更为常见、贯穿整个病程，控制CNS转移是靶向治疗中必须考量的要素。

与传统化疗及第一/第二代ALK-TKI相比，洛拉替尼对CNS转移的疗效全面升级，患者3年内的颅内进展风险较使用克唑替尼治疗降低了92%（HR=0.08），用于基线可测量的脑转移患者时，颅内缓解率达到83.3%，其中颅内完全缓解率高达72.2%，疗效具有“碾压性优势”，基线无CNS转移患者的3年无颅内进展率高达99.1%，因此洛拉替尼也必将全面改写ALK阳性CNS转移的治疗格局。

在“临床实践大家谈”讨论环节，与会专家对洛拉替尼的临床应用交流了以下意见与心得：

1. 在进行 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗的决策时，洛拉替尼的有效率、 PFS 和颅内疗效已经毋庸置疑，但 洛 拉 替尼在中国才刚刚上市， 仍需 积累 更多 安全性 数据，同时希望洛拉替尼能够早日进入医保，减轻患者 及 经济负担 ，从而惠及更多患者 。

2.ALK阳性肺癌有望实现慢病管理，而多学科管理将发挥重要作用，如精神科可发现和干预癌症患者的不良情绪及精神症状，而随着患者经靶向治疗后存活时间延长，心血管并发症也需要相应的专科介入，放疗等局部治疗也仍然有着重要的作用。

结合创新药的临床价值和药物经济学，

看ALK-TKI临床决策

中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授基于洛拉替尼当前的疗效，介绍了药物经济学角度对洛拉替尼进行的评估，与第二代ALK-TKI相比，洛拉替尼一线治疗可带来显著的质量调整生命年（QALY）获益，同时为实现更好的药物经济学获益，辉瑞公司还携手社会各界，以惠民保、创新支付项目等形式改善药物可及性，减轻患者的经济负担，让更多患者用得起洛拉替尼这款目前最佳的ALK-TKI药物。

结合洛拉替尼的药物经济学分析，与会专家共同讨论了抗肿瘤创新药当前在支付模式方面的探索与未来展望，以期为患者进一步降低治疗负担：

1.可考虑在慈善赠药等政策中，对治疗应答较好、生存时间较长的患者加大援助力度，并借助“双通道”、惠民保等政策作为院内获取药物的补充。

2.一线治疗尽量长时间使用同一种药物，是为患者减负的有效策略，期待洛拉替尼尽快纳入医保，为患者减轻治疗负担。

大会上，由辉瑞支持的“ALK患者教育支持项目”正式启动，通过一站式数字化平台，为患者提供沟通渠道、患教科普项目和其他多样化的服务，以期提升规范化诊疗意识，从而提升患者治疗依从性和流程治疗预后。同时，该项目也有助于促进医生对患者的规范化管理及真实临床数据累积，推动我国NSCLC诊治水平的提升。

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