NEJ009研究是一项多中心、随机、开放标签、III期临床研究，旨在对比吉非替尼单药 vs 吉非替尼联合化疗（卡铂+培美曲塞，GCP组）作为一线治疗方案在EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性，主要终点包括：PFS、PFS2、OS，使用分层统计学检测方法。

2020年1月，该研究在JCO杂志上公布了数据。研究共纳入345名患者，来自日本47家医院，中位随访时间45个月。结果显示，GCP组的PFS优于吉非替尼单药组（20.9 m vs 11.2 m，P＜0.001）（下图）；PFS2两组间无统计学差异（20.9 m vs 18.0 m，HR=0.82，95%CI 0.65~1.03，P=0.092）；GCP组的中位OS优于吉非替尼单药组（50.9 m vs 38.8 m，P=0.021）。

图：GCP组和吉非替尼单药组的PFS结果

需要说明的是， NEJ009研究预先计划的PFS2的定义是——从随机化分配至接受过含铂化疗以及吉非替尼后出现治疗无效的时间，这个定义是不准确的。在此定义下，GCP组的PFS2相当于PFS，而吉非替尼单药组的PFS2才是真正的PFS2。因此，研究者更正了PFS2的定义——从随机化分配至接受二线治疗后出现疾病进展（PD）或死亡的时间。

2022年8月12日，NEJ009研究在JCO杂志上发表了更新的生存结果（PFS2，OS）和长期安全性，中位随访时间达到84个月。结果显示，GCP组的PFS2（更正PFS2）优于吉非替尼单药组，分别为20.9个月和18.0个月（HR：0.77；95% CI，0.62~0.97，P=0.027） （下图） 。

图：GCP组和吉非替尼单药组的更正PFS2结果

然而，吉非替尼组和GCP组的中位OS分别为38.5个月和49.0个月（HR：0.82；95% CI，0.64~1.06，P=0.127） （下图） ，统计学未见显著差异。吉非替尼组和GCP组的2年OS率分别为69%和77.1%；5年OS率分别为34%和39%。

图：GCP组和吉非替尼单药组的OS结果

此次更新数据中，研究者还分析了5年和7年的限制平均生存时间（restricted mean survival time，RMST），作为OS对数秩检验的补充。结果显示，GCP组的5年RMST长于吉非替尼组（43.6个月 vs 38.6个月，P=0.017）；GCP组的7年RMST也长于吉非替尼组（51.6个月 vs 45.3个月，P=0.037），OS亚组分析结果见下图。安全性方面，自首次报告以来未发生严重不良事件。

图：OS亚组分析结果

研究者在讨论中表示，根据目前的分析结果，GCP组的PFS和PFS2获益并没有转化为OS获益。其中一个可能的原因是，奥希替尼作为后续治疗方案的可及型增加。随着奥希替尼获批用于EGFR T790M突变的患者，吉非替尼组有40名患者（23.3%）、GCP组有37名患者（21.8%）接受了奥希替尼治疗（包括任何线数）。在吉非替尼组，有46名患者（26.7%）没有接受含铂化疗（包括任何线数）。根据5年RMST结果，GCP组较吉非替尼组似乎具有临床意义的生存获益。此外，该研究亚组分析显示，无论EGFR突变类型如何，GCP组均较吉非替尼组显示出生存获益，男性较女性患者的OS获益更明显，但具体原因没有明确的解答。除了吉非替尼单药 vs 吉非替尼+化疗的研究，对比奥希替尼单药 vs 奥希替尼+化疗一线治疗EGFR突变NSCLC的临床试验也正在进行（FLAURA2研究）。

参考文献

1. J Clin Oncol. 2020 Jan 10; 38(2): 115-123.

2. J Clin Oncol. 2022 Aug 12; JCO2102911.