肿瘤血管新生对于肿瘤的生长、转移十分重要。抗血管新生药物（anti-angiogenic drug，AAD，如贝伐单抗bevacizumab、舒尼替尼sunitinib等）已在多种实体瘤的临床治疗中应用并显著改善患者的生存。然而，不同类型的肿瘤对抗血管新生药物的敏感性并不相同，在某些类型肿瘤的临床应用中，AAD只能产生有限的治疗效果甚至无效，其原因主要归结于各类耐药机制【1,2】。
鼻咽癌是一种具有地域特征的恶性上皮性肿瘤，在东南亚地区及南中国地区高发。临床试验发现，VEGF中和抗体贝伐单抗在鼻咽癌治疗中未取得理想效果【3】，提示鼻咽癌可能对VEGF信号抑制剂耐药。这一结果阻碍了AADs在鼻咽癌治疗中的进一步应用。
2022年8月19日，复旦大学基础医学院杨云龙研究员课题组在Cell Death & Disease上发表了题为Lenvatinib for effectively treating antiangiogenic drug-resistant nasopharyngeal carcinoma的研究成果，发现鼻咽癌具有高水平的FGF-2表达，并通过FGF-2信号代偿机制介导了对VEGF信号抑制剂的耐药。研究者们进一步发现，VEGFR和FGFR的双效激酶抑制剂仑伐替尼（lenvatinib）能够显著抑制鼻咽癌肿瘤生长。这一工作提出了鼻咽癌抗血管新生治疗的新思路。
研究者们利用临床样本和跨平台数据库分析，发现与其他各类常见实体瘤相比，FGF-2在鼻咽癌中高水平表达，并与肿瘤血管密度相关。利用鼻咽癌异种移植模型，发现与临床试验结果类似，天然高表达FGF-2的鼻咽癌具有对VEGF信号抑制剂耐药的现象，而敲降其FGF2的表达会显著缓解鼻咽癌的耐药，并减缓肿瘤的血管新生。与此类似，在其他类型的实体瘤中过表达FGF-2，可促进肿瘤的血管新生。
在机制研究中，研究者发现，FGF-2主要作用于血管内皮细胞上的FGFR1受体，通过上调转录因子MYC，直接促进血管内皮细胞的生长。这一机制可在VEGF信号被抑制的情况下，代偿性地促进内皮细胞增殖。从而介导了鼻咽癌对VEGF信号抑制剂的耐药。
进一步地，研究者们筛选了临床可用的AAD药物，发现仑伐替尼是可同时靶向FGFRs和VEGFRs的一种临床获批的实体瘤药物。在鼻咽癌异种移植模型中，与VEGF信号单效抑制剂相比，VEGFR和FGFR的双效激酶抑制剂仑伐替尼显著抑制了肿瘤的血管新生，进而抑制了肿瘤的生长和转移。通过构建人源化鼻咽癌荷瘤小鼠，作者进一步探索了仑伐替尼对鼻咽癌免疫微环境的改变，验证未来仑伐替尼与免疫治疗联用的可行性。这些结果提示仑伐替尼用于治疗鼻咽癌的临床潜力。
该工作首次发现，鼻咽癌通过高表达FGF-2诱发对VEGF信号抑制剂的原发性耐药。通过对其耐药机制探索，提示不同抗血管生成药物之间在靶点和治疗能力上的显著差别，并提出仑伐替尼治疗鼻咽癌及其他FGF-2阳性肿瘤的潜在临床价值。
复旦大学杨云龙研究员为本文通讯作者。上海大学刘莹副教授、同济大学叶颖副教授为该工作的共同通讯作者。复旦大学孙琪博士、深圳市第二人民医院王雨洁博士、江苏省肿瘤医院的纪红博士为本文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41419-022-05171-3
制版人：十一
参考文献
1. Cao Y, Arbiser J, D'Amato RJ, D'Amore PA, Ingber DE, Kerbel R, et al. Forty-year journey of angiogenesis translational research.Sci Transl Med. 2011;3(114):114rv3.
2. Iwamoto H, Abe M, Yang Y, Cui D, Seki T, Nakamura M, et al. Cancer Lipid Metabolism Confers Antiangiogenic Drug Resistance.Cell Metab.2018;28(1):104-17 e5.
3. Lee NY, Zhang Q, Pfister DG, Kim J, Garden AS, Mechalakos J, et al. Addition of bevacizumab to standard chemoradiation for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (RTOG 0615): a phase 2 multi-institutional trial.Lancet Oncol.2012;13(2):172-80.
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
热门跟贴