心力衰竭是全世界范围内发病率及死亡率最高的心血管疾病之一。最近的临床实践指南支持，SGLT-2抑制剂用于整个射血分数范围心力衰竭患者的长期治疗，包括射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）（IIa类）。今天的Hot Line 4专场公布了DELIVER试验的结果（旨在探究了达格列净在HFmrEF和HFpEF患者中的疗效和安全性），于此同时DELIVER相关预先设定分析结果也发布，一起来看一看吧！
01
研究简介
DELIVER试验是全球多中心、双盲、安慰剂对照的事件驱动研究，研究共纳入了20个国家353个地区的6263例症状性心衰患者。患者的年龄≥40岁（平均72岁）、LVEF＞40%（平均54%），女性占44%。心衰患者可为长期门诊患者、住院或近期出院患者，也可包括之前LVEF＜40%的患者（射血分数改善的心力衰竭，18%）。
患者被随机分为达格列净组（每日1次，每次10 mg）或安慰剂组，主要终点为心血管死亡或心力衰竭恶化。
研究结果及结论
中位随访2.3年显示，达格列净组和安慰剂组分别有512例（16.4%）和610例（19.5%）患者发生了主要终点事件（HR=0.82，95%CI：0.73–0.92；p<0.001）。
达格列净组和安慰剂组分别有368例（11.8%）和455例（14.5%）患者发生了心衰恶化（HR=0.79；95%CI：0.69–0.91）；分别有231例（7.4%）和261例患者（8.3%）发生了心血管死亡（HR 0.88；95%置信区间0.74–1.05）。
与安慰剂相比，达格列净治疗组的次要终点事件也有所减少，包括因心衰住院和心血管死亡（RR=0.77， 95%CI：0.67-0.89）、KCCQ总症状负担（平均KCCQ总症状评分差异为2.5；95% CI：1.6–3.2）。
研究表明，达格列净可显著降低主要复合终点事件发生率18%，且所有组成事件具有一定程度的降低。此外，在预先设定的亚组分析中，达格列净的获益一致。
02
近期住院对临床事件和达格列净疗效的影响
研究方法
该分析纳入的患者为在住院期间或出院后不久未接受心衰静脉药物治疗的稳定心衰患者，旨在探讨近期心衰住院是否改变临床事件风险及对达格列净的反应。研究的主要终点为心衰恶化或心血管死亡。
研究结果
在DELIVER试验的6263名患者中，有654名（10.4%）患者为心衰住院期间或出院后30天内的患者，这些患者被随机分配进行达格列净或安慰剂治疗。
研究显示，经多变量校正后，近期心衰住院与主要结局风险升高相关（HR=1.88；95%CI：1.60-2.21；p<0.001）。
在近期心衰住院患者中，达格列净可降低住院终点事件22%（HR=0.78；95%CI：0.60-1.03），在非近期心衰住院患者中主要结局事件则降低了18%（HR=0.78；95%CI：0.60-1.03）。
此外，在近期心衰住院患者中，达格列净组与安慰剂组的不良事件或药物停用发生率相似。
研究结论
无论近期是否住院，达格列净都安全地降低心衰恶化事件或心血管死亡风险。研究提示，HFmrEF和HFpEF患者在住院期间或出院后30天内开始使用达格列净安全有效。
03
达格列净可延长无事件生存期
该研究为DELIVER试验预先设定的分析试验，旨在探究达格列净对无主要事件终点（心血管死亡或心衰恶化）的潜在生存率的影响。纳入患者需符合以下条件：症状性心衰、LVEF>40%、利钠肽水平升高和结构性心脏病。研究者根据每组患者的存活曲线下面积估测无主要终点事件的剩余寿命。
研究结果
在达格列净组，65岁患者的平均无事件生存期为12.1年（95%CI：11.0-13.2），安慰剂组则为9.7年（95%CI：8.8-10.7），P=0.002。
研究表明，达格列净用药有2.3年无事件生存期增益（95%CI：0.9-3.8）。主要终点的无事件生存期获益从55岁的2年到75岁的1.2年不等。此外，在所有14个亚组中，达格列净组的平均无事件生存期均高于安慰剂组。
研究表明，达格列净治疗可延长中年、老年HFmrEF/HFpEF患者的无事件生存期。
04
达格列净获益不因是否合并房颤而改变
心衰患者常合并房颤，与窦性心律相比，其预后更差，并可能改变治疗效果。为此，该分析根据患者是否存在房颤来评估了达格列净对患者生活质量的影响。
研究方法
研究收集了阵发性房颤、持续性房颤、永久性房颤患者的数据。根据房颤状态，探究达格列净的临床终点和疗效。
研究结果
在DELIVER试验中，可获得6261例患者的基线房颤数据。其中，43.3%无房颤，18.0%为阵发性房颤，38.7%为持续性/永久性房颤。
房颤患者，尤其是阵发性房颤患者的主要终点事件发生率更高，这主要由心衰住院所驱动：无房颤患者的心衰住院为4.5/百人-年（95%CI：4.0-5.1）、阵发性房颤为7.5/百-人年（95%CI：6.4-8.7）、持续性/永久性房颤患者的心衰住院为6.4/百人-年（95%CI：5.7-7.1，P<0.001）。
在不同类型的房颤患者中，达格列净对主要终点的疗效一致：无房颤（HR=0.89；95%CI：0.74-1.08）；阵发性房颤（HR=0.75；95%CI：0.58-0.97）；持续性房颤（HR=0.79；95%CI：0.66-0.95），交互P=0.49）。在心衰住院、心血管疾病死亡、全因死亡率和KCCQ-TSS方面的疗效一致。
研究结论
无论患者有无房颤、房颤类型如何，达格列净均可使在DELIVER试验患者获益，且具有一致的临床事件和症状获益。
05
衰弱患者同样在达格列净治疗中获益
通常认为，衰弱患者的获益风险比较小。那么，衰弱可否影响达格列净治疗的疗效，该分析对此进行了探究。
研究简介
研究采用Rockwood的缺陷累积模型评估衰弱性，研究的主要终点为首次出现心衰恶化或心血管死亡的时间。
在DELIVER试验的6263例患者中，可计算6258例患者的衰弱指数（FI）。总体来讲，2354例患者（37.6%）1级衰弱（FI<0.210，不虚弱），2413例患者（38.6%）2级衰弱（FI ：0.211-0.310），1491例患者（23.8%）3级衰弱（FI>0.311）。
研究结果
研究显示，衰弱等级越高，主要终点事件发生率越高：1级6.3/百人-年、2级8.3/百人-年、3级13.4/百人-年，P<0.001。
在1-3级患者中，达格列净对主要终点影响的HR分别为0.85、0.86和0.74，交互P=0.40。
更为衰弱患者的基线KCCQ评分较差，应用达格列净时衰弱患者的改善程度更大：在4个月时，1-3级患者的安慰剂校正的KCCQ-OSS评分分别改善了0.3（95%CI：0.9-1.4）、1.5（0.3-2.7）和3.4（1.7-5.1），交互P=0.021。
此外，衰弱患者更易发生不良反应和终止治疗的情况，但与安慰剂组相比，达格列净组患者更不易出现这两种情况（无论衰弱程度如何）。
研究结论
在DELIVER试验纳入患者中，衰弱很常见，且与更差的结局相关。达格列净获益在不同等级衰弱患者中的获益一致。达格列净对生活质量的改善发生在应用早期，且衰弱等级较高的患者获益或更多。
参考文献：
1.Dapagliflozin benefits patients with mildly reduced and preserved ejection fraction. Presented at: ESC 2022. 27 Aug 2022.
2.Dapagliflozin in Hospitalized or Recently Hospitalized Heart Failure with Mildly Reduced
and Preserved Ejection Fraction. Presented at: ESC 2022. 27 Aug 2022.
3.Estimated Event-Free Survival Benefits with Dapagliflozin in HF with Mildly Reduced or
Preserved Ejection Fraction. Presented at: ESC 2022. 27 Aug 2022.
4.Dapagliflozin, atrial fibrillation, and heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction in DELIVER. Presented at: ESC 2022. 27 Aug 2022.
5.Efficacy and Safety of Dapagliflozin According to Frailty in Patients with Heart Failure: A Prespecified Analysis of the DELIVER Trial. Presented at: ESC 2022. 27 Aug 2022.
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