撰文丨我的闺蜜老红帽

责编丨酶美

以肿瘤特异性T细胞为主的免疫疗法在干预实体瘤转移方面具有重大效果【1】。其工作方式为病患病灶处浸润的淋巴细胞可以在体外修饰扩增为肿瘤抗原特异性T细胞，再转输回同一病患体内。这一疗法对黑色素瘤尤其有效，但对于腺癌效果有限，因为前者富含肿瘤浸润性T细胞，而后者含量相对较少。这一局限性可以通过将T细胞进行基因改造，比如改造T细胞受体或者是嵌合抗原受体来实现【2】，但是，无论是自身产生的肿瘤浸润性T淋巴细胞，还是基因改造后的T细胞，想要彻底清除肿瘤细胞，均需要肿瘤微环境支持【3，4】。肿瘤微环境是一类包含基质细胞和免疫细胞的复杂环境，通常会有促进肿瘤生长和抑制免疫响应的作用【5，6】。对于绝大部分肿瘤类型，其肿瘤微环境均富含髓系细胞，比如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及它们的前体。它们协同作用，调控免疫响应【7，8】。通常来说，炎症型巨噬细胞（也就是M1型巨噬细胞）和树突状细胞具有抗肿瘤效果，而组织修复型巨噬细胞（也就是M2型巨噬细胞）以及髓系前体细胞具有促肿瘤效应。因此，免疫治疗的底层概念应该是靶向具有促肿瘤效应的免疫细胞。

识别CD1d的经典自然杀伤T细胞（CD1d-restricted invariant natural killer T，简称iNKT）是一类高度保守的T细胞亚型，虽然数目稀少，但在抵御小鼠和人类实体瘤中起到了相当重要的作用。iNKT细胞可以直接杀伤表达CD1d的肿瘤细胞。另外，它还可以通过促进免疫细胞炎性表型和免疫激活表型的表达，来起到抗肿瘤的效果。激活iNKT细胞可以通过注射CD1d激动剂-GalCer来实现，它可以促使IFN-r和共刺激分子的表达，从而活化树突状细胞以及下游的抗肿瘤CD8+T细胞和NK细胞。当然，-GalCer 需要依靠细胞型疫苗或者是纳米载体来进入机体发挥作用。2022年，来自意大利米兰的Giulia Casorati 和Paolo Dellabona 研究组在Science Immunology上发表题为TCR-engineered iNKT cells induce robust antitumor response by dual targeting cancer and suppressive myeloid cells 的文章，对iNKT细胞抗肿瘤效应和机制进行了深入研究。

首先，作者将iNKT细胞的T细胞受体改造为OT-I TCR iNKT，其T细胞受体特异性识别MHC-I的SIINFEKL多肽，这一多肽是分布广泛的肿瘤特异性抗原。接下来，作者检测改造细胞对CD1d-和MHC-I特异性抗原的识别情况。作者通过与黑色素瘤细胞系等共培养，确定改造后的iNKT具有抗原双特异性，可以在体外有效靶向表达肿瘤抗原的肿瘤细胞。

再下来，作者研究改造后的iNKT细胞在体内是否对肿瘤发展具有抑制作用。作者将OT-I TCR iNKT细胞和iNKT细胞混合物转输入小鼠体内，发现与传统iNKT细胞和T细胞受体改造细胞相比，OT-I TCR iNKT细胞的抗肿瘤效果更强，究其原因，作者猜测可能是因为OT-I TCR iNKT细胞的双重靶向作用，即既靶向肿瘤细胞，又靶向靶向髓系细胞。

最后，作者对上述猜测进行验证。作者将OT-I TCR iNKT细胞转输入小鼠体内，并通过流式细胞术等方法检测肿瘤浸润的淋巴细胞。作者确定OT-I TCR iNKT细胞可以直接靶向肿瘤细胞。与此同时，OT-I TCR iNKT细胞还可以作用于肿瘤微环境中的髓系细胞，促使它们处于炎性状态，从而进一步提高抗肿瘤效果。

另外，作者将微颗粒装配的OT-I TCR iNKT细胞的激动剂-GalCer-MSV 注入小鼠体内，确定-GalCer与转输OT-I TCR iNKT细胞效果类似，均可以起到有效抑制肿瘤发展的作用。双管齐下，效果更加。

综上所述，作者确定T细胞受体基因改造后的OT-I TCR iNKT细胞可以起到抗肿瘤的作用。究其机制，是因为其既可以靶向肿瘤特异性抗原，对肿瘤起到有效杀伤作用；又可以作用于肿瘤微环境，激活髓系细胞群体的抗肿瘤响应。

文章来源

https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abn6563

制版人：十一

参考文献

1. E. Tran, P. F. Robbins, S. A. Rosenberg, ‘Final common pathway’ of human cancer immunotherapy: Targeting random somatic mutations. Nat. Immunol. 18, 255–262 (2017).

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3. W. A. Lim, C. H. June, The principles of engineering immune cells to treat cancer. Cell 168, 724–740 (2017).

4. K. Gowrishankar, L. Birtwistle, K. Micklethwaite, Manipulating the tumor microenvironment by adoptive cell transfer of CAR T-cells. Mamm. Genome 29, 739–756 (2018).

5. S. A. Rosenberg, Cell transfer immunotherapy for metastatic solid cancer-what clinicians need to know. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 577–585 (2011).

6. T. Kitamura, B. Z. Qian, J. W. Pollard, Immune cell promotion of metastasis. Nat. Rev. Immunol. 15, 73–86 (2015).

7. A. Mantovani, F. Marchesi, A. Malesci, L. Laghi, P. Allavena, Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat. Rev. Clin. Oncol. 14, 399–416 (2017).

8. H. Salmon, R. Remark, S. Gnjatic, M. Merad, Host tissue determinants of tumour immunity. Nat. Rev. Cancer 19, 215–227 (2019).

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