研究背景

ESC 2022丨TIME研究

高血压是危害公众健康的严峻问题。全世界超过10亿人患有高血压。考虑到血压的昼夜波动节律，大部分高血压患者采用早晨服药的方式，夜间血压一直被认为是比白天血压更好的心血管预后预测指标，有研究表明，相比于早晨服用降压药物，晚上服药在更大程度上降低了夜间血压，并且可能对单纯高血压、伴有肾脏疾病的高血压以及伴有糖尿病的高血压有更大的益处。

研究方法

ESC 2022丨TIME研究

TIME研究是一项前瞻性、随机、开放标签、终点单盲设计的临床对照试验，该试验建立在利用信息技术跟踪患者结果的新方法之上。该研究在一个安全的门户网站上进行，患者在线注册，并通过电子邮件和与国家数据库的记录链接并进行跟踪，以确定住院和死亡情况。终点将通过住院记录、死亡证明以及与患者和指定代理人的定期电子邮件联系来检测。如果需要，将调阅初级或二级医疗记录或联系医生以获取进一步数据（所有患者必须同意访问或联系他们的医疗记录和医生）。（见图1、图2）所有终点判定将在不清楚给药时间的前提下进行，并将检索住院事件的原始医疗记录，以验证终点。

图1.TIME研究设计

图2.信息门户

研究的参与者被随机分配到两个给药期之一。建议分配给早晨给药的参与者在整个研究过程中在6:00至10:00之间服用所有常用降压药物。被分配到晚上给药的人被建议在20:00到午夜之间服用所有降压药物。本研究中没有其他干预措施，参与者继续到家庭医生或门诊进行常规高血压随访。主要终点为研究期间首次发生心肌梗死、卒中或心血管死亡的时间。次要终点为主要终点的组成成分、全因死亡、因充血性心力衰竭住院或死亡。

研究结果

ESC 2022丨TIME研究

出于对心血管事件发生率的担忧，纳入人数增加了一倍，最终共21104例患者被随机分组，10503例患者在晚上给药，10601例患者在早晨给药。（图3、表1）参与者的平均年龄为65岁，58%为男性，98%为白人。中位随访时间为5.2年，但一些患者的研究时间超过了9年。晚上给药组的362名（3.4%）参与者（0.69/100人年）和早上给药组（0.72/人年）的390名参与者（3.7%）发生了主要终点事件，未调整的风险比为0.95（95%CI 0.83-1.10；P=0.53）。（图4）在预先指定的亚组分析中，结果没有显著差异。（图5）晚上服药对身体没有损害。

图3累计纳入人数

表1.基线人口统计

图4.主要终点事件累计风险

图5.预先指定的亚组分析

早晨给药组有318人（3.0%）和晚上给药组有529人（5.0%）撤回了知情同意；早晨给药组和晚上给药组分别有2384（22.5%）和4091（39.0%）参与者在报告过不遵守协议的情况。在一项对家庭收缩压的亚组分析中发现早晨给药组的参与者早晨收缩压较晚上给药组高，晚上给药组的参与者晚上收缩压较早晨给药组患者稍高（图6）。

图6.不同时间给药组参与者不同时间收缩压情况

研究结论

ESC 2022丨TIME研究

本研究发现，所有预先指定的终点事件风险比都接近1，夜间给药不存在跌倒或骨折等安全问题。与早晨给药相比，晚上给药并没有改善因非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡而住院的主要终点。晚上给药暂未发现对身体的损害。鉴于给药时间对心血管结局没有影响，患者可在早晨或晚上服用降压药物。

专家点评

ESC 2022丨TIME研究

早在2010年，MAPEC研究表明睡前服用一种或多种药物同早晨醒来时服用所有降压药物相比，可以更好的控制血压，降低心血管疾病的发病率和死亡率。而在2019年发表的Hygia Chronotherapy研究显示，与早晨服用降压药相比，晚上服药组患者主要终点事件发生率降低45%，心血管死亡降低55%，心肌梗死降低34%，卒中降低59%。如此简单的操作和如此巨大的临床获益，吸引了众多学者的关注，同时也颇受质疑。降压方案的朝夕之争，孰能笑到最后，TIME研究备受期待。

TIME研究发现晚上服药并未改善参与者临床结局，早晚服药不同降压方案的临床预后是一致的，与Hygia Chronotherapy研究的结论大相径庭，似乎更符合大众的预期，也让夜间服药降压方案的热情回归理性。当然，这也给临床医生另外一个提示，高血压患者可以根据自己的工作和生活习惯调整服药时间，晚上服药同样安全。

鉴于TIME研究的设计特点，参与者通过电子邮件和网络完成研究和随访，故入选人群多是对自身健康问题比较关注的人群，第二是能够使用网络和计算机的人群，存在一定的选择偏倚。

尽管TIME研究中，夜间给药不存在跌倒或骨折等安全问题，但其纳入研究人群平均年龄为65岁，考虑到老老年患者或身体虚弱者等特殊群体，夜间服药降压药物的方案也应因人而异。

TIME研究并没有依据血压的昼夜节律对患者进行分类，非勺型或反勺型的夜间高血压患者可能是夜间服药方案最能获益的人群，但稀释在所有的高血压患者中未能得出阳性结果，在提倡精准治疗的大背景下，筛选出夜间高血压患者也许能为夜间服药方案扳回一局。

在临床工作中，对于单次服药血压难以控制的患者，在早晨服药的基础上在下午或者增加一次服药，会让血压控制的更平稳，折中方案也许是不错的方案。

参考文献： 1.Rorie DA, Rogers A, Mackenzie IS, Ford I, Webb DJ, Willams B, Brown M, Poulter N, Findlay E, Saywood W, MacDonald TM. Methods of a large prospective, randomised, open-label, blinded end-point study comparing morning versus evening dosing in hypertensive patients: the Treatment In Morning versus Evening (TIME) study. BMJ Open. 2016 Feb 9;6(2):e010313. doi: 10.1136/bmjopen-2015-010313. PMID: 26861939; PMCID: PMC4762112. 2.Rogers A, De Paoli G, Subbarayan S, Copland R, Harwood K, Coyle J, Mitchell L, MacDonald TM, Mackenzie IS; Trials@Home Consortium. A systematic review of methods used to conduct decentralised clinical trials. Br J Clin Pharmacol. 2022 Jun;88(6):2843-2862. doi: 10.1111/bcp.15205. Epub 2022 Jan 27. PMID: 34961991; PMCID: PMC9306873. 3.Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int. 2010 Sep;27(8):1629-51. doi: 10.3109/07420528.2010.510230. PMID: 20854139. 4.Hermida RC, Crespo JJ, Domínguez-Sardiña M, Otero A, Moyá A, Ríos MT, Sineiro E, Castiñeira MC, Callejas PA, Pousa L, Salgado JL, Durán C, Sánchez JJ, Fernández JR, Mojón A, Ayala DE; Hygia Project Investigators. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J. 2020 Dec 21;41(48):4565-4576. doi: 10.1093/eurheartj/ehz754. PMID: 31641769.

点评专家

杨清 教授

天津医科大学总医院心内科主任，医学博士，博士生导师。中华医学会心血管病学分会肺血管病学组委员，中国医师协会介入医师分会第二届委员会心脏介入专委会副主委，中国医师协会整合医学分会第一届委员会整合心血管病专委会常委，中国医师协会中西医结合分会心力衰竭委员会副主委，中国卒中学会心血管病分会委员，欧洲心脏病学会委员（FESC），美国心脏病学会委员（FACC），天津市医师协会常委，天津市整合医学会心血管分会主委，天津市药理学会临床心血管药理专委会主委，北京市慢病管理协会委员，北京市精准医学学会发起人之一、秘书长，《中国循环杂志》通信编委、《中国心血管病杂志》副主编、《实用内科杂志》编委。

梁春坡

天津医科大学总医院心内科副主任医师，医学博士。

金正扬

天津医科大学总医院心血管内科 “5+3”一体化研究生在读。

团队介绍

天津医科大学总医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。天津医科大学总医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。

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