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自1922年二甲双胍问世以来，人们对于该药的研究就从未停止，二甲双胍进入中国后，国内学者也对其开展了深入研究，获得了许多中国证据。此次非常荣幸邀请到了中国医科大学附属第一医院单忠艳教授、北部战区总医院梁琳琅教授、辽宁中医药大学附属医院高天舒教授与您共话百年双胍如何立足中国，推动中国糖尿病临床诊治策略更新。
原研双胍，推动二甲双胍中国证据产生
中国有着非常高的糖尿病负担，高天舒教授首先分析了中国的糖尿病流行病学数据，目前中国糖尿病患病人数已超1.4亿，占全球1/4，居世界首位。在过去40年间，我国糖尿病患病人数增长了近20倍，而糖尿病病情得到控制的患者仅占患病人群的10.48%，疾病带来的并发症、致残、致死率高，疾病负担沉重，糖尿病管理强度亟待进一步提高。
糖尿病治疗药物中，二甲双胍认知度很高，此药物来源于一种古老的神奇草药——山羊豆，于1922年被研发，至今已百年。作为2型糖尿病 （T2DM） 治疗中的一线基石药物，二甲双胍的相关研究推动了一系列中国证据的产生。
二甲双胍不仅适用于肥胖T2DM患者。单忠艳教授和我们分享了《中国2型糖尿病防治指南 （2020年版） 》[1]中的内容，其中明确指出，二甲双胍为所有T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药，若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的药物治疗方案中。一项在中国20家医院进行的临床试验[2]，该试验依据体重指数 （BMI） 将334例新诊断T2DM患者分为三组，结果显示，二甲双胍单药治疗16周后，患者糖化血红蛋白（HbA1c）平均降低1.8%，且肥胖组与体重正常组HbA1c的下降无显著性差异。此外，基线BMI越高，减重越明显。因此，无论患者是否肥胖，二甲双胍都有很好的降糖效果。
胰岛素使用者也需应用二甲双胍。梁琳琅教授分析了中国学者进行的MERIT研究结果[3]，该研究旨在比较门冬胰岛素30+二甲双胍联用与单用门冬胰岛素30治疗T2DM患者的有效性与安全性，结果提示胰岛素联合二甲双胍组胰岛素应用日剂量更少、体重增加更少、患者满意度评分更高 （图1） ，且达标率更高 [联用二甲双胍组降糖疗效非劣于胰岛素单用组，联用二甲双胍组HbA1c总体达标率（＜7%）为53.2%，显著优于胰岛素单用组35.2%（P<0.05）] 。2021年最新发表的MERIT研究事后分析[4]显示，相较于胰岛素单用，胰岛素联用二甲双胍在10年心血管高风险的T2DM患者中血糖控制更佳，基于此，此种联合治疗方案得到了广泛的推荐。
图1 MERIT研究提示胰岛素联合二甲双胍组治疗结局更优
胃肠道不耐受患者也可服用二甲双胍。胃肠道反应是二甲双胍较为常见的不良反应，可能导致患者对治疗不耐受，基于此，高天舒教授分享了两种临床常用应对策略：
①小剂量起始，逐渐增量。如出现不良反应则降阶梯至此前无反应的剂量，此后再缓慢加量，直至达到最佳剂量 （1500~2550mg/d，每日2~3次） ；
②将二甲双胍普通片更换为具有独特缓释剂型的格华止XR，研究提示[5]，此种策略可将胃肠道不良事件发生率显著减少50%。
二甲双胍具有高水溶性和有效吸收窗窄两大特性，前者是胃肠道不良事件的主要原因，有效吸收窗窄使得患者一天需要多次服用。缓释片剂型成功解决了以上问题，其外相结构为聚合物基质层，在胃中遇水膨大 （>15mm） ，不易通过幽门。此时由亲水和疏水两种结构形成的内层聚合物遇水部分溶解，二甲双胍经膜持续向外扩散，在不增加胃肠道反应的同时持续作用。中国CONSENT研究提示[6]，与普通片相比，缓释片剂型可以降低胃肠道不良事件及腹泻发生风险 （图2） ，患者的治疗依从性可以高达96.6%。
图2 对于不能耐受二甲双胍普通片的患者，替换为二甲双胍缓释片后可以提高胃肠道耐受性
中国T2DM患者应用二甲双胍有心血管获益。单忠艳教授指出，早在22年前，UKPDS的研究分析中就初步显示出二甲双胍的心血管获益。此后多项随机对照研究、前瞻性研究、回顾性研究、荟萃分析等，在非常广泛的人群中均多次验证了二甲双胍的心血管获益。作为世界上糖尿病患病人数最多的国家，中国本土的真实世界证据也验证了以上获益。此项福州研究观察时间长达五年，纳入近18万例患者，其中23.1%未接受口服降糖药治疗，21.7%接受单药治疗，55.2%接受联合治疗或使用胰岛素。结果提示，二甲双胍降低全因死亡风险达48%，降低心衰风险达39%，这无疑是证实二甲双胍具有心血管获益的有力证据[7]。在糖尿病理念由单纯降糖转变为综合管理的今天，二甲双胍依旧发挥其重要作用，降糖护心，屹立于一线治疗地位，给中国糖尿病患者提供简、效、廉的治疗选择。
PCOS患者：应用二甲双胍可带来多种获益
除了降糖外，二甲双胍在多个不同领域显示出了不同治疗作用。高天舒教授分析二甲双胍的多靶点效应指出，二甲双胍可作用于多个靶器官如肝脏、胰腺、骨骼肌、脂肪组织、内皮细胞、卵巢等，在降糖之余还能为患者带来额外获益，如改善胰岛素抵抗及葡萄糖耐量，促排卵、调整月经周期、减重等。
梁琳琅教授分析二甲双胍具体多效性作用时指出，多囊卵巢综合征 （PCOS） 除影响生育外，最重要的表现之一就是患者可能伴有代谢综合征，出现糖脂代谢异常、中心性肥胖、高血压等。研究显示，二甲双胍能显著改善PCOS患者内皮功能、以及月经周期、激素和代谢谱的紊乱。一项前瞻性队列研究纳入了经鹿特丹标准确诊的119名PCOS患者[8]，研究提示二甲双胍治疗可以提高月经正常的患者比例 （图3） ，改善患者月经周期、激素和代谢谱的紊乱。因此多项指南及共识均推荐PCOS患者应用二甲双胍进行体重、胰岛素抵抗和代谢异常管理。
图3 无论按BMI还是睾酮水平分层，接受二甲双胍治疗后月经周期正常患者比例通常高于基线水平
二甲双胍降糖外作用或有更多惊喜
除了在PCOS患者中的应用外，研究提示，二甲双胍还有改善肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫性； 抑制组蛋白甲基化复合物催化亚单位EAH2高表达，延缓前列腺癌进展等作用。 同时，还有荟萃分析提示，二甲双胍可使T2DM患者多种癌症发生风险显著降低[9]。
单忠艳教授补充指出，对小鼠和线虫的研究表明，二甲双胍通过改善部分特征发挥抗衰老作用。对老年人群的研究显示，二甲双胍靶向多种与年龄相关的代谢和非代谢途径，从而有效逆转相关代谢紊乱，从而发挥其抗衰老作用。另外，通过肠道微生物改善炎症/免疫调节也是二甲双胍抗衰老的作用机制之一。二甲双胍还可以使老化的干细胞恢复活力，恢复中枢神经的髓鞘再生能力。除了抗衰老，二甲双胍还可以使T2DM患者认知功能衰退更慢，痴呆症发生风险更低。
百年双胍的故事还在继续，其获得的一系列中国证据正在助力中国糖尿病治疗工作，而其多效性如延缓衰老和抗肿瘤作用，可能拓宽其适应证，为患者带来更多获益。百年双胍，未来可期。
参考文献：
[1].中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 315-409.
[2].Ji L, et al. PLoS One. 2013; 8(2): e57222.
[3].Guo L et al. Diabetes Obes Metab. 2018 Dec;20(12):2740-2747
[4]. Guo L, et al. Scientific Reports. 2021; 11(1):4131.
[5].Blonde L, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:565-72.
[6].Linong Ji , et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20(4):1006–1013.
[7].Xiangjin Xu, Guangwei Li, et al. IDF. 2019
[8]. Yang PK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(3): 890-899.
[9].Zhang K,et al.Prim Care Diabetes.2021 Feb;15(1):52-58.
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