作者：因果

据GLOBOCAN 2020数据[1]显示，女性乳腺癌已经超过肺癌成为全球最常见的癌症。在中国，乳腺癌发病率逐年递增，其增幅是世界平均水平的2倍。据统计发现，中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48~50岁，约有60%的患者在诊断时为绝经前状态[2]，而在绝经前早期乳腺癌（EBC）患者中约50%~60%为激素受体（HR）阳性[3]。

术后辅助内分泌治疗是 EBC 患者术后的标准治疗方案，随着SOFT、TEXT、ASTRRA、HOBOE-2等一系列研究结果的出炉，选择性雌激素受体调节剂（SERM）、芳香化酶抑制剂（AI）、卵巢功能抑制（OFS）已被证实能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险。SERM/AI联合OFS的辅助治疗方案目前在国内外指南中均作为I级推荐。但目前关于OFS的应用还存在几个问题尚未统一：OFS的主要获益人群？OFS联合方案如何选择？OFS的最佳用药时机？OFS的最佳疗程？等等，本文将结合国内指南及专家共识对这些问题逐一进行总结。

一、OFS的方式和选择

1

OFS的方式

OFS的目的是将雌激素水平尽快下降至绝经后水平，目前OFS的方式主要有手术、放疗、药物治疗。

（1）双侧卵巢手术去势

手术包括传统手术切除术和腹腔镜手术切除术，为有创性并且不可逆。卵巢切除术虽然可使血清雌二醇（estradiol，E2）浓度迅速降低，但患者也将永久性失去卵巢。

（2）卵巢放疗去势

20%~30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，且整体诱导雌激素下降的水平显著差于卵巢切除术，因而临床使用受到了限制。

（3）药物去势

促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）是目前卵巢去势最常用的药物，正常情况下，下丘脑分泌的GnRH可刺激垂体分泌卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)，进而刺激卵巢分泌性激素，构成下丘脑-垂体-卵巢调节系统。当外源性GnRH-a占据了垂体的GnRH受体后，垂体就不再对正常GnRH起反应，结果下丘脑-垂体-卵巢轴被阻断，卵巢激素分泌减少至绝经后水平，其抑制程度与手术去势相似。

但首次给药初期，具有「flare up」效应（点火效应），即短暂刺激FSH和LH升高的作用，从而使卵巢分泌激素短暂升高。

2

OFS的选择

一项纳入15项研究，总共对11538例患者的分析显示[4]，使用药物进行OFS相较于不进行OFS，能显著改善患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），而手术去势或放疗去势相较于不进行OFS，DFS和OS则未见显著改善。因此GnRHa是绝经前乳腺癌患者一种理想的OFS方法。

2016年ASCO关于OFS的指南更新也推荐药物去势（GnRHa）为OFS疗法的首选[4]。GnRHa能够迅速地降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆，且此类药物已纳入医保范围，考虑到手术的有创性和不可逆性，以及放疗效果有限，因此2021年《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》建议将药物去势（GnRHa）作为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌OFS的首选[5]。

二、哪些患者需要进行OFS治疗

1

PART

关于OFS的适应人群，

不同指南有不同的推荐

2016年

ASCO指南

①较高危患者应当接受含OFS药物的内分泌治疗；

②低危患者则不需要使用含OFS药物的内分泌治疗；

③临床分期为II或III期应接受辅助化疗的患者，推荐接受含OFS药物的内分泌治疗；

④临床分期为I或II期考虑使用化疗的较高危患者，可考虑含OFS药物的内分泌治疗。

2019年

ESMO早期乳腺癌指南[6]

对于需要接受化疗且化疗后月经恢复的患者（特别是在第1年，但在前2年内可以接受），应强烈考虑在内分泌治疗中加入OFS药物。

2021年

St.Gallen共识[7]

①高复发风险接受化疗后仍处于绝经前状态；

②临床分期II期乳腺癌且年龄≤40岁；

③临床分期II期乳腺癌。

2020年

ESMO指南[8]

①对于有较高复发风险的患者应该在SERM或AI基础上联合GnRHa；

②临床分期I期或II期乳腺癌的年轻女性如果不能服用SERM（由于禁忌证或严重不良反应），可以单独接受GnRHa、卵巢切除术或AI+GnRHa；

③复发风险较高，化疗结束后2年内使用他莫昔芬恢复卵巢功能的女性患者，应考虑联合GnRHa。

2

PART

2021年中国早期乳腺癌卵巢功能抑制

临床应用专家共识推荐[5]

  • 低危患者推荐SERM单药治疗；

  • 中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌患者推荐接受OFS的内分泌治疗；

  • 使用AI代替SERM治疗的绝经前患者，需要同时接受OFS治疗；

  • 接受化疗序贯SERM单药辅助治疗的EBC患者，如果2年内判定为“非绝经后患者”，建议在SERM的基础上联合OFS治疗。

3

PART

绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌

辅助内分泌治疗临床路径[5]

绝经前激素受体阳性早期乳腺癌

低危

中高危

SERM

联合OFS的内分泌治疗

4

PART

危险因素分层[5]

危险度

判别要点

淋巴结转移

ER/PR

其他情况

低危

阴性

阳性

同时具备以下条件：pT≤2cm；组织学Ⅰ级；LVI阴性；HER2阴性；年龄≥35岁；Ki-67≤20%或实验室中位值；

HER2阴性且不满足上述条件，但多基因检测为低危

中危

不符合低/高危定义的其他情况

高危

1~3枚阳性

阳性

具备以下条件之一：组织学Ⅲ级；pT>5cm；HER2阳性；多基因检测高危

阴性

任何情况

≥4枚阳性

任何情况

任何情况

三、绝经后的定义

EBC患者使用OFS的目的是使患者快速达到绝经后状态，绝经状态的确定对于内分泌治疗的选择至关重要。年龄和治疗导致的闭经时间、E2水平和FSH水平是判断绝经状态的指标，绝经包括自然绝经和干预绝经。

绝经前患者使用AI可能会导致：①AI相关的绝经前水平雌激素可以使AI疗效降低、失效甚至可能增加乳腺癌的复发风险；②AI的促排卵作用可以引起非预期怀孕。因此化疗或内分泌治疗后闭经的患者需反复测定FSH和E2水平，确认其为绝经后状态时方能应用AI。

指南/共识

绝经的相关定义

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021）》[9]

① 双侧卵巢切除术后；

② 年龄≥60岁患者；

③ 年龄＜60岁患者，自然停经≥12个月，在近1年未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，FSH和E2水平在绝经后范围内；

④年龄＜60岁正在服用他莫昔芬或托瑞米芬的患者，FSH和E2水平在绝经后范围内。

《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识（草案修正案）》[10]

① 年龄≥50岁患者，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个月，且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平；

② 年龄在45~50岁患者，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月，且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平；

③年龄小于45岁患者，由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准。

这两项指南/共识在绝经的定义方面存在一些差异，前者是根据国外的指南而制定的，后者则是结合中国女性实际绝经的中位年龄和临床实践的可操作性而制定的。指南和共识均指出，双侧卵巢切除术后的患者均为绝经后患者；正在接受LHRH拮抗剂/激动剂的患者月经状况无法判断；化疗前未绝经者，化疗所致的闭经也不能判断其为绝经后状态。

四、OFS联合方案如何选择：

联合AI？联合SERM？

SOFT研究[11]中，在术后标准辅助治疗基础上，使用OFS联合他莫昔芬(TAM)对比TAM 5年治疗，其8年随访结果显示，OFS联合方案能够显著改善绝经前患者的DFS，OFS+AI方案的DFS绝对获益提高了7%，相比单药TAM，OFS+AI的8年无远处复发间期（distant recurrence-free interval，DRFI）获益提高了2.8%。亚组分析显示：OFS联合治疗获益患者更多为淋巴结阳性、组织学分级2~3级和肿瘤直径大于2cm的患者。而对于淋巴结阴性、G1、T<2cm的患者，亚组分析结果显示从OFS联合内分泌治疗中获益有限，因而建议对于此类患者术后辅助内分泌治疗基本选择策略为TAM5年。

2018年在《新英格兰医学杂志》发表的TEXT&SOFT联合分析[12]对比了术后辅助内分泌治疗均使用OFS的基础上联合TAM 5年和AI 5年治疗的疗效：结果发现OFS联合AI显著改善了总体人群的预后。与OFS联合TAM相比，OFS联合AI显示出持续的DFS改善，8年DFS率分别为82.8%和86.8%，绝对获益率为4%。并减少了远处复发，8年无远处复发率分别为89.7%和91.8%，绝对获益率为2.1%。HER2阴性患者（占86%）中，OFS联合AI可改善所有亚组的预后；对于HER2阴性且风险高需接受化疗的患者，OFS联合AI有显著的临床获益，在TEXT和SOFT研究中，DFS绝对获益率分别为6.9%和9.2%，DRFI绝对获益率分别为5%和7%。证实了OFS联合AI治疗5年的获益。进一步的综合定量分析方法指出，OFS联合AI的绝对获益相关的因素为年龄<35岁、≥4个淋巴结阳性、组织学3级，提示具有上述因素的患者更能够获益于OFS联合AI治疗。

基于SOFT&TEXT研究的亚群处理效果模式图（STEPP）分析[13]：纳入绝经前HR+/HER2-的患者，通过综合复发风险评分评估5年无乳腺癌间期（breast cancer-free interval，BCFI）的绝对获益，结果显示，OFS联合AI相较于TAM单药在高危复发风险患者中5年BCFI的绝对获益率为10%~15%；中危复发风险患者5年BCFI的绝对获益率至少有5%；而非常低危的患者5年BCFI的绝对获益有限。

2018年ESMO大会上公布了HOBOE-2研究的结果，这是一项III期平行对照研究，纳入了1065例患者，随机分入3个治疗组，分别为他莫昔芬联合曲普瑞林（TAM+OFS）、来曲唑联合曲普瑞林（AI+OFS）以及唑来膦酸联合来曲唑和曲普瑞林（唑来膦酸+AI+OFS）。患者中位年龄为45岁，中位随访65个月。结果显示：绝经前HR阳性早期乳腺癌患者接受5年唑来膦酸+AI+OFS vs.5年AI+OFS vs.5年TAM+OFS的5年DFS率分别为93.3%、93.2%和85.4%，5年OFS+AI相较于5年OFS+TAM的DFS绝对获益率为7.8%；在此基础上联合唑来膦酸相较于5年OFS+TAM可显著改善DFS，减少48%的疾病发生风险，绝对获益率为7.9%。

根据MonarchE研究[14]结果，部分高危（高危因素包括≥4个淋巴结阳性或1-3个淋巴结阳性或T≥5cm，G3，Ki67≥20%）患者在内分泌基础上增加2年的阿贝西利可以进一步降低患者的复发风险，其两年的无浸润性疾病生存（IDFS）率分别为92.2% vs.88.7%。对于绝经前患者，应根据患者的复发风险选择标准内分泌治疗，随后再考虑联合2年的阿贝西利治疗。

因此，对中危和高危绝经前HR阳性早期乳腺癌患者，或STEPP分析的较高风险患者目前推荐OFS联合AI治疗，OFS联合SERM治疗也是合理的选择。对存在SERM禁忌证的任何风险级别的患者，推荐OFS联合AI治疗。

2022年CSCO指南推荐：

  • 对淋巴结阳性1-3个，同时满足G3，T≥5cm，Ki67≥20%之一的患者选择OFS+TAM 5年+阿贝西利2年（1A）或选择OFS+TAM（2A）；

  • 对淋巴结阳性1-3个且无其他危险因素或淋巴结阴性且合并G2或G3，T>2cm，高Ki67之一的患者使用OFS+SERM 5年；

  • 对淋巴结阳性4个及以上的患者使用OFS+AI 5年。

五、OFS的用药时机：与化疗同步？等化疗结束且确认绝经前状态后序贯使用？

目前有多项研究对OFS的用药时机进行了探索。

研究

方法

结果

ASTRRA研究[15]

最后一次化疗后3个月内进行卵巢功能基线评估，并每6个月进行一次卵巢功能评估，持续2年，当评估为绝经前患者时进行随机分组，对化疗诱导闭经的患者先口服TAM，以评价TAM（5年）+OFS（2年）对比TAM（5年）的疗效。

OFS+TAM组vs. TAM单药组5年DFS率分别为91.1%和87.5%。

TEXT研究[11]

计划接受化疗的患者，接受OFS同步化疗的治疗方案。

OFS+AI vs. OFS+TAM的5年DFS率分别为89.8%和84.6%，8年DFS率分别为86.8%和82.8%。

SOFT研究[11]

入组的患者如接受化疗，则在末次化疗后8个月内确认绝经前状态后再接受OFS。

OFS+AI vs. OFS+TAM的5年DFS率分别为84.3%和80.6%，8年DFS率分别为85.9%和83.2%。

PROMISE研究[16]

绝经前患者接受化疗同步GnRHa治疗对比化疗。

两组间5年DFS率分别为80.5%和83.7%。

SOFT和ASTRRA研究中，化疗后确认绝经前状态后再使用GnRHa，这避免了部分因化疗导致卵巢永久性损伤患者不必要地使用GnRHa。在ASTRRA研究中观察时间甚至长达2年，95.1%的患者在化疗结束2年后卵巢功能恢复，过长的等待将会造成部分患者丧失接受OFS和AI治疗的机会。

因此，目前国内共识推荐[5]：根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案。如果考虑卵巢保护，推荐GnRHa同步化疗，不影响患者的生存获益；如果不考虑卵巢保护，推荐GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用。已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。

六、OFS的最佳疗程：

2年？3年？5年？还是更长？

关于GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无定论。既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程，如ZIPP研究中GnRHa的疗程为2年，ABCSG-12研究中GnRHa的疗程为3年，SOFT和TEXT研究中GnRHa疗程则为5年，上述疗程均证实了GnRHa良好的安全性和耐受性。

SOFT研究显示，GnRHa联合TAM的5年DFS率、无乳腺癌生存率和OS率分别为86.6%、88.4%和96.7%，8年DFS率、无乳腺癌生存率和OS率分别为83.2%、89.4%和93.3%。

HOBOE-2研究的结果显示，5年唑来膦酸联合AI和OFS、5年AI联合OFS以及5年TAM联合OFS的5年DFS率分别为93.3%、93.2%和85.4%。

ASTRRA研究中虽然接受OFS治疗的疗程仅为2年，但纳入的人群是接受过（新）辅助化疗且未绝经或使用TAM后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，结果证实，接受TAM5年联合OFS 2年对比TAM5年，显著改善了5年DFS率（91.1%vs87.5%）以及5年OS率（99.4%vs97.8%）。

CDK4/6抑制剂在早期激素受体阳性的高危乳腺癌患者（包括绝经前和绝经后）中开展的monarch E研究、PALLAS研究和PENELOPE-B研究选择的标准内分泌治疗对照组的治疗时长也是至少5年。

但是目前没有GnRHa不同治疗疗程的对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，国内共识建议辅助GnRHa的标准疗程为5年[5]。

5年AI治疗后延长AI治疗已被证实具有临床获益，那么对于完成5年OFS治疗的患者再次延长OFS治疗是否可取得获益？

2021年St.Gallen国际乳腺癌大会针对这一议题进行投票：对于已完成5年OFS+SERM治疗的患者，如果仍处于绝经前状态，41%的专家组成员推荐继续OFS+AI，45%的专家组成员推荐继续TAM治疗5年。

2021版中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识推荐GnRHa辅助内分泌治疗的标准疗程应为5年。完成5年联合OFS的内分泌治疗后，如未绝经且耐受性良好，推荐继续5年联合OFS的内分泌治疗或5年SERM治疗。低危选择OFS替代化疗的患者，可考虑OFS联合内分泌治疗时长为2年。

2022年CSCO指南对于完成OFS+AI初始5年治疗未绝经且耐受性良好者，推荐使用SERM（TAM）5年或OFS+AI 5年（2B类证据）。

因此，基于延长内分泌治疗获益的证据，对于可耐受未绝经的患者可建议延长OFS+内分泌治疗。

七、OFS在绝经前EBC患者卵巢功能保护中如何应用？

化疗所致的卵巢损伤是不可逆的，女性的卵泡数目自出生时就已经固定，不再增加，化疗导致的卵泡细胞凋亡将直接耗竭卵巢的储备，诱导卵巢纤维化。化疗所致卵巢功能损伤与化疗方案、化疗药物的累积剂量。

一项纳入5项研究共873例患者的Meta分析结果显示[17]，GnRHa组和对照组的卵巢功能早衰率分别为14.1%和30.9%。治疗后妊娠率分别为10.3%和5.5%。整体人群的DFS和OS差异无统计学意义。根据雌激素受体状态进行亚组分析，无显著交互作用。该研究证实，GnRHa作为一种可行的选择，可以减少化疗诱导的卵巢功能早衰的发生风险，改善绝经前早期乳腺癌患者的未来生育能力。

因此，目前多项指南推荐OFS用于化疗期间的卵巢功能保护：

ESMO第4版《年轻乳腺癌国际共识指南》

在（新）辅助化疗期间应同时使用GnRHa以降低卵巢功能早衰的发生风险，保护卵巢功能，减少对生育能力的损害。GnRHa不能替代已确定的生育能力保存方法，且应提供给所有年轻患者。

2019年ESMO早期乳腺癌的指南

在化疗期间进行OFS对卵巢功能有一定的保护作用，且对患者预后无不良影响，因此应该向患者推荐。然而在想要怀孕的情况下，OFS不应该是唯一保留生育能力的方法。

中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）

推荐绝经前患者（包括激素受体阳性或阴性），在辅助化疗期间可考虑使用卵巢功能抑制药物保护患者的卵巢功能，推荐化疗前1~2周给药，化疗结束后2周给予最后1剂药物。有妊娠需求的患者，推荐至辅助生殖科咨询。

因此，目前国内共识推荐[5]：对绝经前乳腺癌患者，无论激素受体阳性或阴性，推荐在（新）辅助化疗前和化疗过程中使用卵巢功能抑制药物保护卵巢功能，降低卵巢功能早衰的发生风险，减少生育能力损害。推荐化疗前2周开始使用GnRHa，每28天1次，直至化疗结束后2周给予最后一剂药物。

参考文献：

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel R L, 等. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209–249.

[2] Feng R-M, Zong Y-N, Cao S-M, 等. Current cancer situation in China: good or bad news from the 2018 Global Cancer Statistics?[J]. Cancer Communications (London, England), 2019, 39(1): 22.

[3] Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials[J]. Lancet (London, England), 2005, 365(9472): 1687–1717.

[4] Bui K T, Willson M L, Goel S, 等. Ovarian suppression for adjuvant treatment of hormone receptor-positive early breast cancer[J]. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2020, 3: CD013538.

[5] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识 （2021年版）[J]. 中国癌症杂志, 2022, 32(2): 177–190.

[6] Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, 等. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†[J]. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2019, 30(8): 1194–1220.

[7] Thomssen C, Balic M, Harbeck N, 等. St. Gallen/Vienna 2021: A Brief Summary of the Consensus Discussion on Customizing Therapies for Women with Early Breast Cancer[J]. Breast Care (Basel, Switzerland), 2021, 16(2): 135–143.

[8] Paluch-Shimon S, Cardoso F, Partridge A H, 等. ESO-ESMO 4th International Consensus Guidelines for Breast Cancer in Young Women (BCY4)[J]. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2020, 31(6): 674–696.

[9] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31(10): 954–1040.

[10] 中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识[J]. 中国癌症杂志, 2012, 22(3).

[11] Pagani O, Francis P A, Fleming G F, 等. Absolute Improvements in Freedom From Distant Recurrence to Tailor Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women: Results From TEXT and SOFT[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(12): 1293–1303.

[12] Pagani O, Regan M M, Walley B A, 等. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2014, 371(2): 107–118.

[13] Regan M M, Francis P A, Pagani O, 等. Absolute Benefit of Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Early Breast Cancer: TEXT and SOFT Trials[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2016, 34(19): 2221–2231.

[14] Johnston S R D, Harbeck N, Hegg R, 等. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2−, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(34): 3987–3998.

[15] Baek S Y, Noh W C, Ahn S-H, 等. Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: 8-year follow-up of the randomized ASTRRA trial.[J]. Journal of Clinical Oncology, Wolters Kluwer, 2022, 40(16_suppl): 506–506.

[16] Lambertini M, Boni L, Michelotti A, 等. Ovarian Suppression With Triptorelin During Adjuvant Breast Cancer Chemotherapy and Long-term Ovarian Function, Pregnancies, and Disease-Free Survival: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2015, 314(24): 2632–2640.

[17] Lambertini M, Moore H C F, Leonard R C F, 等. Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists During Chemotherapy for Preservation of Ovarian Function and Fertility in Premenopausal Patients With Early Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient-Level Data[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2018, 36(19): 1981–1990.

审校：江舟

排版：江舟

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