肾细胞癌（RCC）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，约占肾脏恶性肿瘤的90%，其中最常见的组织类型为肾透明细胞癌（ccRCC）。目前，肾切除术是局部晚期RCC患者的标准治疗。然而，25~40%的患者会出现复发或远处转移。对于复发风险较高的患者，除接受肾切除术外还需要接受有效的辅助治疗，以降低其复发风险并改善生存率。

免疫辅助治疗被证明是一种有潜力的治疗策略。KEYNOTE-564是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期试验，旨在评估帕博利珠单抗单药辅助治疗局限性肾细胞癌患者肾切除术后，或M1期肾细胞癌患者肾切除术和转移灶切除术后的疗效和安全性。研究共纳入994例患者，按1:1随机分配接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗，主要终点是研究者评估的DFS，关键次要终点是OS。其他次要终点包括安全性和耐受性，不同PD-L1表达（CPS<1 vs ≥1）人群的DFS，研究者评估的基线时通过独立中心评估明确无疾病证据患者的DFS，独立中心评估的无事件生存期（EFS），研究者评估的疾病复发特异性生存期1 （DRSS1，从随机化至首次记录到局部疾病复发的时间） 和疾病复发特异性生存期2 （DRSS2，从随机化至首次记录到内脏病灶局部复发或内脏病灶远处转移的时间，以最先发生者为准） 等。

图：KEYNOTE-564研究设计，来源：2021 ASCO

2021 ASCO会议上报道了KEYNOTE-564研究的首次期中分析数据，结果显示，中位随访24.1个月，在肾切除术后有高复发风险的ccRCC患者中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）对比安慰剂辅助治疗具有显著的无病生存期（DFS）获益（HR=0.68，95%CI 0.53-0.87，P=0.001），两组中位DFS均未达到，帕博利珠单抗组和安慰剂组的估计2年DFS率分别为77.3%和68.1%，两组中位总生存期（OS）也未达到（HR=0.54，95%CI 0.30-0.96，P=0.0164），预估2年OS率分别为96.6%和93.5%。

图：KEYNOTE-564研究首次分析的DFS结果，来源：2021 ASCO

2022年9月1日，《柳叶刀·肿瘤学》杂志在线发布了KEYNOTE-564研究的首次期中分析后延长6个月随访分析结果，旨在评估帕博利珠单抗与安慰剂相比的长期疗效和安全性，以及其他次要和探索性终点。

本次更新，中位随访30.1个月，ITT人群中，帕博利珠单抗组的DFS优于安慰剂组 (HR=0.63，95%CI 0.50–0.80)，两组均未达到中位DFS。 在30个月时，帕博利珠单抗组和安慰剂组中估计的DFS率分别为75.2%和65.5%。

图：总人群DFS结果

在预先设定的亚组分析中，PD-L1阳性（CPS≥1）和阴性人群（CPS<1）DFS的HR估计值均低于1.0，两组均未达到中位DFS。

图：DFS亚组分析

ITT人群中共有66例患者死亡，帕博利珠单抗组23例（5%）和安慰剂组43例（9%）。 帕博利珠单抗组的OS优于安慰剂组（HR=0.52，95%CI 0.31–0.86）。两组均未达到中位OS。在30个月时，帕博利珠单抗组和安慰剂组中估计的OS率分别为95.7%和91.4%。P值未超过统计假设检验边界，由于截至数据截止日期，最终OS分析所需的死亡事件仅累积了33%（200例事件中的66例），因此需要对OS继续随访。

图：总体人群OS结果

作者在讨论中表示，在缺乏成熟OS数据的情况下，无进展生存期2（PFS2）和至后续治疗时间是临床试验中预设的重要中间终点，可作为OS可能的替代指标。帕博利珠单抗组延长了至后续治疗的时间，改善了PFS2（HR=0.57，95%CI 0.39-0.85），改善了无远处转移生存期（HR=0.63，95%CI 0.49-0.82）。此外，帕博利珠单抗组接受后续治疗的人数少于安慰剂组。

安全性方面，帕博利珠单抗的不良事件特征与既往研究报告的一致，未出现新的安全性信号。

总的来说，KEYNOTE-564研究是首个报告RCC患者辅助免疫治疗阳性结果的随机III期研究。此次更新的随访分析再次证实了在之前的分析中观察到的显著DFS获益，并支持帕博利珠单抗辅助治疗作为术后疾病复发风险增加的RCC患者的潜在新标准治疗。

参考文献：

Powles T, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(9):1133-1144. doi:10.1016/S1470-2045(22)00487-9