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雷莫西尤单抗的获批，将为晚期肝癌二线治疗提供新的选择！

2022年10月8日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准雷莫西尤单抗（Ramucirumab，商品名：希冉择）的最新适应证，即：用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。

这是继晚期胃/胃食管结合部腺癌二线治疗后，雷莫西尤单抗在我国获批的第二项适应证。且本次获批的适应证，是恶性肿瘤中患者预后较差、治疗需求迫切的治疗领域，雷莫西尤单抗将作为“生力军”强势参战，为患者带来新的希望和治疗机遇！

晚期HCC病情凶险，亟待更多有效的创新药物

肝癌是中国的高发瘤种，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症统计报告（GLOBOCAN），肝癌是我国发病数第四高的恶性肿瘤，2020年我国新发肝癌病例数约为41万，约占全球新发肝癌病例的45%；因肝癌导致死亡人数则达到39万，占全球肝癌死亡数量的近一半（47%）[1]。

如此之高的发病数和致死数，不仅反映了肝癌在我国沉重的疾病负担，还体现了肝癌的预后之差。由于肝癌起病隐匿、早期缺乏明显症状，我国多数肝癌患者均在疾病的中晚期确诊，失去了根治性治疗机会，且肝癌本身也是恶性程度较高的恶性肿瘤，上述因素使得肝癌的致死率居高不下，五年生存率整体仍不足20%[2-3]。

而晚期肝癌患者的整体预后，相比可接受根治性手术的患者明显更差，虽然随着靶向治疗、免疫治疗的进步，肝癌的一线系统性药物治疗近年来取得了一定进展，但疾病进展仍然不可避免，而患者进入二线治疗阶段的选择仍非常有限，亟需有效的治疗手段以继续控制病情，实现延长生存、改善生活质量的治疗目标。

成功延长晚期肝癌OS，雷莫西尤单抗基于生物标志物治疗获益明确

雷莫西尤单抗是一种人血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抑制剂，可通过抑制肿瘤新生血管的形成发挥抗癌作用，而本次获批晚期HCC二线治疗适应证，则主要基于国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床III期REACH-2研究，该研究是雷莫西尤单抗在晚期HCC二线治疗中的第二项大型临床研究，研究结果全文在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）发表[4]。

REACH-2研究共纳入292例经索拉非尼治疗后进展，且AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者，随机给予雷莫西尤单抗单药治疗和安慰剂。结果显示，雷莫西尤单抗组患者中位无进展生存期（PFS）为2.8个月，显著优于安慰剂组的1.6个月（HR: 0.452，95% CI：0.339-0.603，P<0.0001），同时雷莫西尤单抗组患者中位总生存期（OS）为8.5个月，相比安慰剂组的7.3个月亦显著延长（HR: 0.710，95% CI：0.531-0.949，P=0.0199）。

图1.雷莫西尤单抗显著延长患者中位OS及PFS

雷莫西尤单抗在REACH-2研究中，同时表现出了良好的疗效和安全性，雷莫西尤单抗组患者治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为11%，仅略高于安慰剂组（5%）。此外研究的中国患者人群亚组分析（n=104，含全球主队列及中国ME2队列）也显示，中国患者接受雷莫西尤单抗治疗的获益及安全性，与REACH-2研究主队列整体维持一致趋势。

REACH-2研究是目前晚期HCC系统性药物治疗中，首个[5]以Biomarker（AFP）筛选患者人群，并实现显著生存获益的临床III期研究，基于该研究结果，雷莫西尤单抗已获美国国立癌症综合网络（NCCN）肝胆肿瘤临床实践指南1类推荐，用于AFP≥400 ng/mL晚期HCC患者的二线治疗（限Child-Pugh A级）；2022年更新的中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南，也对雷莫西尤单抗进行了推荐（II级推荐，1A类证据）。

广阔空间大有可为，雷莫西尤单抗必将造福更多患者

本次雷莫西尤单抗正式获批晚期HCC二线治疗适应证，将进一步丰富晚期HCC系统性药物治疗的选择，为存在迫切治疗需求，尤其是AFP≥400 ng/mL、既往预后不佳的患者提供新的治疗机遇，具有重要的临床意义，也壮大了抗血管生成类靶向药在HCC治疗中的力量。

雷莫西尤单抗目前已在既往接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 ng/mL的HCC患者、晚期胃/胃食管结合部腺癌两大难治性癌种中，取得了临床III期关键研究的成功。而凭借抗血管生成作用机制的“普适性”，以及治疗HCC及胃癌时表现出的良好疗效和安全性，雷莫西尤单抗在未来的应用同样值得期待。

参考文献：

[1].周家琛, 郑荣寿, 王少明, 等. 2020年中国和世界部分国家主要消化道肿瘤负担比较[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2021, 7(2): 26-32.

[2].Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.

[3].Zheng R, Qu C, Zhang S, et al. Liver cancer incidence and mortality in China: temporal trends and projections to 2030[J]. Chinese Journal of Cancer Research, 2018, 30(6): 571-579.

[4].Zhu A X, Kang Y K, Yen C J, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(2): 282-296.

[5].Zhu A X, Finn R S, Kang Y K, et al. Serum alpha-fetoprotein and clinical outcomes in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with ramucirumab[J]. British Journal of Cancer, 2021, 124(8): 1388-1397.

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