分子残留病变(Minimal Residual Disease, MRD) 是指经过治疗后，传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检可以发现的癌来源分子异常¹。MRD代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能，是早期肺癌术后复发和转移的重要原因，对其监测具有重要的临床意义。在2022年CSCO臻和科技卫星会期间，医脉通特邀辽宁省肿瘤医院马业罡教授就MRD检测在肺癌围术期的应用现状和发展前景发表了真知灼见。
医脉通：当前，肺癌的诊疗愈发精准，其中MRD检测已成为当下领域内的热点话题。作为一名外科医生，您认为MRD检测对于围手术期肺癌的诊疗具有怎样的价值？
马业罡教授
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，随着定期体检的普及，早期肺癌的检出率也大大提升，肺癌的5年生存率也随之提高。1A期肺癌患者术后5年生存率可以达到90%以上，但1B期患者在70%左右，部分患者短期内病情可出现迅速进展，可能的原因是这部分患者体内仍存在影像学或实验室方法检测不到的MRD。当前，主流的MRD的检测技术是基于循环肿瘤基因（ctDNA）的检测。ctDNA是癌组织经历凋亡、坏死或分泌释放到血液的基因片段，携带了癌组织特定的基因组异常信息和表观遗传异常信息，是理想的MRD检测的生物标志物。MRD对于围手术期肺癌的诊疗价值主要体现在三个方面：
第一是复发监测。基于ctDNA指导的MRD评估，可优于传统的影像学或实验室方法鉴定出MRD阳性患者，并在预测疾病复发风险等方面具有较高的灵敏度和特异性。MRD相较传统影像学可提前3-6个月监测到肿瘤复发。ctDNA-MRD状态是患者术后复发的风向标，ctDNA-MRD阳性患者的复发率显著高于ctDNA-MRD阴性患者，所以可根据ctDNA检测结果对患者进行个性化辅助治疗决策。
第二是预后评估。MRD用于肿瘤预后评估的价值已在多种实体瘤中得到了证实。对于早期NSCLC患者，初次治疗后ctDNA-MRD的检出往往预示着更差的预后。而不同病理类型的肺癌患者ctDNA-MRD的检出率也不同。近年来肺鳞癌的发病率呈下降趋势，约占肺癌的30%~40%；肺腺癌的发病率则呈上升趋势，约占肺癌的40%~55%。肺腺癌进一步可细分为微乳头型、乳头型、腺泡型、贴壁型和实体型五种病理分型，其中微乳头型和实体型是早期肺腺癌患者预后不佳的因素之一。因此这类患者进行ctDNA-MRD检测可为我们更早的提示复发转移的时间窗口。
第三是疗效监测和治疗干预。通过ctDNA-MRD对接受手术和辅助放化疗的早期患者以及接受系统治疗的晚期肺癌患者进行动态监测，可实时评估治疗效果，及早提示耐药信息，以便进行早期干预，有利于患者获得更高的生存质量与更长的生存时间。LUNGCA研究显示，对于术后MRD阳性的早期肺癌患者接受辅助治疗可提高无复发生存期（RFS）²。基于MRD状态的药物假期策略也是目前探索的重要方向，MRD阳性患者需进一步治疗，MRD阴性患者可暂时停药，即进入“Drug holiday”，从而延缓耐药、延长生存。总体而言，动态MRD监测可在疾病进展的早期为我们提供相应证据，指导临床医生选择干预时机和用药策略，为患者提供更加精准的个体化综合治疗。
医脉通：作为一种可能改变癌症诊断治疗模式的新兴手段，您认为MRD检测手段与传统检测手段相比有哪些优势和局限？
马业罡教授
对于一个新兴的检测方式，如何从实验室推广到临床应用？与传统检测手段对比其优势如何？我们可以从以下几个方面来看：第一，检测是否方便？第二，是否省钱？第三，医保是否可以覆盖？
ctDNA-MRD检测可提前影像学数月预测复发、预警不良预后及转移的可能。传统检测手段，如影像学评估是一种无创性的评估，但需要肿瘤达到一定体积，很难发现微观世界的变化，当通过影像检查能够发现病灶时，往往意味着已经有十亿级别的癌细胞聚集成了肿块。此外，影像学检查的辐射对于一些特殊时期的患者可能具有一定的危险性。MRD通过检测实体瘤患者血液样本中的ctDNA含量，可以避免辐射，具有无创性、可重复性、预见性等优点。
MRD监测的敏感度和特异度均较血清学检测更高。肿瘤标志物的血清学检测为肿瘤筛查诊断提供了重要参考依据，但目前为止，肺癌的特异性肿瘤标志物尚未明确。
MRD检测是无创的动态活检。病理检测是诊断肿瘤的“金标准”，但目前也存在病理标本取样困难，取样时间和取样方式不确定，有些患者需多次取样，面临有创操作等难题。另外，病理检测等待时间长，动态病理活检的可行性相对更差。而MRD检测是无创的动态活检，敏感性和特异性高，可以利用其动态地监测患者体内的肿瘤负荷，预测患者的预后和复发风险。
但同时MRD检测相对来说还是一种“高大上”的检测方式，相比传统检测手段来说检测费用较高，需要患者经济条件允许。
医脉通：MRD的临床应用还在起步阶段，那么在您看来MRD深入临床还需要对哪些重点问题进行探索？
马业罡教授
近年来，ctDNA-MRD检测的临床应用逐渐受到关注。四川大学华西医院、天津医科大学肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院等国内大型医疗中心正在加速MRD相关研究的开展，临床证据正在多项临床试验中积累，给临床医生带来了很多启示。
根据ctDNA-MRD检测结果，临床医生如何确定治疗策略？对于MRD持续阳性的患者，是否需要治疗升级，更换治疗方案？对于随访期间发现MRD阳性的患者，如何检测和干预？对于MRD阳性转阴的患者，需要马上停药还是继续维持治疗？维持多长时间的MRD阴性才可以彻底停药？这些问题还需要开展更多的前瞻性研究，为ctDNA-MRD的临床应用提供高级别证据，最终达成专家共识，形成指南规范，为临床医生进行临床诊疗提供重要的指导依据。
此外，MRD的检测费用仍然较高，目前尚未纳入医保覆盖，对患者而言也是一项经济负担，希望相关企业继续开发出更好的MRD检测产品，进一步降低检测费用，未来能够推广到基层医院，为老百姓带来更“接地气”的检测方式。
臻和科技推出的专属检测平台MRD-MinerVa®以其高灵敏度和高特异性受到业内广泛认可，基于MinerVa®平台研发出的用于早期非小细胞肺癌MRD检测的朗微博™已在全球最大的肺癌MRD队列研究LUNGCA中获得临床验证。希望臻和科技坚持技术创新，为患者提供更便利、更准确、更接地气的检测方式，同时推动MRD检测的行业规范，让MRD检测成为临床医生的有利武器，造福更多的癌症患者。
专家简介
马业罡 教授
主任医师、博士、硕士生导师
辽宁省肿瘤医院胸外科副主任
胸外科四病区·食管肿瘤病区主任
国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会 委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会 委员
中国医师协会食管癌专业委员会 委员
辽宁省细胞生物学会食管癌专业委员会 主任委员
辽宁省抗癌协会食管癌专业委员会 副主任委员
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会 副主任委员
参考文献： 1. 吴一龙,陆舜,程颖,等.非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识（2021版）.循证医学.2021.21(3):129-135. 2. Xia L, Mei J, Kang R, et al. Perioperative ctDNA-based Molecular Residual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective Multicenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res, 2021.
编辑：江舟
审校：江舟
排版：游士
执行：Uni
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