导读

近日，东北师范大学张前教授课题组利用廉价的过渡金属钴为催化剂，通过氧化氢原子转移(HAT)策略，成功实现了烯烃与Lewis碱性二级胺的不对称自由基氢胺化反应，为构建具有良好立体选择性的α-手性叔胺类化合物提供了一种非常简便方法。相关成果以“Cobalt-Catalyzed Enantioselective Hydroamination of Arylalkenes with Secondary Amines”为题发表在Angewandte Chemie International Edition期刊上。2021级博士研究生苗焕然为论文第一作者，东北师范大学青年教师张鸽副教授为论文通讯作者。

正文

α-手性叔胺作为一类重要的结构单元，广泛存在于许多生物活性天然产物、药物分子、农用化学品以及功能材料中，同时它们还可以作为手性催化剂、拆分试剂和手性助剂应用于合成化学。在众多的合成方法中，过渡金属催化烯烃的不对称氢胺化反应无疑提供了一种最直接、有效的方法，因为可以直接使用丰富多样的烯烃与普遍易得的一级或二级胺作为起始原料，一步获得重要的手性胺类化合物，具有高效的原子、步骤经济性等特点。相比已经广泛研究的基于酰胺、硫脲、磺酰胺以及羟胺衍生物等氮源，直接使用Lewis碱性的胺来实现分子间高对映选择性的氢胺化反应一直是合成化学中具有挑战性的课题。这主要是由于游离胺与过渡金属的强配位以及烯烃π-体系与氮原子孤对电子之间的排斥力。近年来，利用过渡金属铱、钯、铑等催化的烯烃与伯胺的分子间不对称氢胺化反应研究取得了重要进展，然而，二级胺的催化不对称氢胺化反应，特别是使用廉价的过渡金属催化剂，仍鲜见报道。

第一行过渡金属催化的氢原子转移反应(TM-HAT)是一种高效的烯烃自由基氢化官能团化反应，具有高度的化学和区域选择性。钴作为一种廉价且具有生物相容性的3d过渡金属催化剂，是金属氢化物催化氢原子转移反应研究中最广泛的催化剂之一。然而，由于反应涉及高活性的自由基中间体，钴催化的烯烃的不对称氢原子转移反应鲜有报道。东北师范大学张前教授团队在前期工作基础上，利用钴催化的氧化氢原子转移策略成功开发了烯烃与亲核体的高效、高选择性不对称氢化官能化反应（Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 25949−25957; Angew. Chem., Int. Ed. 2022, e202201967）。

近日，张前教授和张鸽副教授团队在前期工作基础上，报道了钴催化的烯烃与二级胺的不对称自由基氢胺化反应(图1)，以良好的收率和优异的区域、对映选择性合成了一系列α-手性叔胺类化合物。机理研究表明该反应通过Co(III)-H介导的氢原子转移和随后的高价有机钴(IV)阳离子物种与游离胺的类SN2-取代反应进行，其中阳离子烷基Co(IV)物种的形成可能是反应的决速步骤，同时，烷基钴(IV)阳离子物种与胺的亲核取代以及对映选择性的自由基捕获形成烷基钴(III)物种都涉及在反应的对映选择性控制步骤中。

图1. 钴催化烯烃与二级胺的不对称氢胺化反应（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先作者选择对甲基苯乙烯和二苯胺为模型底物对反应条件进行优化，并得到最佳反应条件：在手性(Salen)Co-5 (3 mol%)为催化剂、过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)为氧化剂，PhMeSiH2为氢供体、乙腈为溶剂的氮气氛围下于零下20 ℃反应24 h，能以70%的产率和91%的对映选择性得到预期的手性胺产物3a。对照实验表明钴催化剂、氧化剂和硅烷至关重要，缺一不可。在最优条件下，作者对烯烃和二级胺的适用范围进行了考察（图2）。结果表明，反应对于各种取代的苯乙烯衍生物、杂芳基烯烃以及β-取代苯乙烯都能以中等至优异的产率和对映选择性得到目标产物。脂肪族烯烃也可以顺利得到预期的产物，但对映选择性控制不理想。此外，对于不同类型的Lewis碱性的二级胺衍生物，包括各种二芳胺、不同烷基取代的苯胺如四氢喹啉和吲哚啉、非环N-烷基苯胺衍生物，以及二烷基胺如二苄胺，都能以中等至优异的对映选择性得到预期的手性叔胺产物。一些具有生物活性的骨架如雌酚酮、(+)-布洛芬、伊索克酸、吲哚美辛和Febuxostat以及Rivastigmine类似物衍生的烯烃也可以顺利地进行该反应，以良好的收率、非对映和对映性选择性生成相应的手性胺衍生物，显示出该方法在复杂分子后期修饰的潜在可行性。

图2. 反应的底物适用范围（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者进行了系列反应机制研究实验，提出了反应可能的机理。反应的催化循环如图3所示，手性Co(salen)在氧化剂和硅氢作用下预先生成关键的Co(III)-H物种I。随后，Co(III)-H介导的HAT生成自由基对III，并通过自由基笼坍塌产生烷基钴物种IV。烷基钴物种IV被进一步氧化生成相应的烷基钴阳离子物种V。最后，中间体V与二级胺作用，经类SN2-过程得到目标产物完成催化循环。详细的动力学实验表明有机钴物种的氧化形成烷基钴(IV)物种V可能是反应的决速步骤。另外，根据初步的机理研究和相关文献，作者认为阳离子烷基钴物种与胺亲核试剂的亲核取代、以及通过笼状坍塌形成烷基钴物种IV可能涉及在反应的对映选择性控制步骤中。

图3. 机理研究（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该工作得到了国家自然科学基金(22171043, 22193012, 21831002)的资金支持。

文献详情：

Huanran Miao, Guan Meihui, Tao Xiong, Ge Zhang*, Qian Zhang. Cobalt-Catalyzed Enantioselective Hydroamination of Arylalkenes with Secondary Amines. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, doi.org/10.1002/anie.202213913