胆道恶性肿瘤（BTC）患者预后极差。近年来，其发病率和死亡率均呈持续上升趋势。BTC患者主要包括胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA），CCA大体可分为肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC）两种亚型。众所周知，明确ICC和ECC两者特有的分子发病机制，有助于早期诊断和精准治疗，从而改善患者预后¹。为规范CCA精准诊疗，中国临床肿瘤学会指南工作委员会编写了《2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南》（以下简称《指南》），旨在传递BTC最新研究进展，为BTC患者诊疗提供最新的权威证据支持。

专家简介

周军教授

  • 北京大学肿瘤医院消化内科副主任医师, 肿瘤学博士

  • 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会CSPAC委员

  • CSCO胃肠间质瘤专家委员会秘书

  • 中国老年肿瘤协会胃肠肿瘤分委会秘书

  • 中国胃肠肿瘤临床研究协作组秘书

  • 卫生部《结直肠癌诊疗规范》组稿秘书组成员

  • 从业十年来专注于消化系统肿瘤内科规范化和个体化治疗

胆管癌的筛查与诊断

BTC患者较为少见，约占所有消化系统肿瘤的3%。绝大多数BTC为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率低于5%。目前，BTC全球发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见。

指南推荐：重视临床资料的收集，强调影像学和病理组织学等辅助检查

解读1：病理组织学和/或细胞学检查是确诊BTC的金标准

超声、血清CEA和CA19-9、腹盆部多期增强CT或MRI、胸部CT、磁共振胰胆管成像（MRCP）、ERCP、脱落细胞检查等对CCA诊断、治疗方案的制定以及疗效评价等具有重要作用，病理组织学和/或细胞学检查是确诊BTC的金标准。依据患者分层，《指南》给予了针对性的诊断及疗效评价建议，以期为临床医师提供指导与帮助²。

表1 CCA的筛查与诊断

解读2：肿块型ICC建议加做FGFR2断裂探针FISH检测和IDH1/2一代测序

免疫组化在胆管癌的病理鉴别诊断中是不可或缺检测，如胆道腺癌(CK7、CK19通常阳性，而CK20通常阴性)，细胆管癌(CD56+)，鳞状细胞癌(P40、P63+)，神经内分泌癌(Syn，CgA+)。另外，免疫组化可以检测部分靶向治疗或免疫治疗的靶点，包括c-MET、EGFR、Her2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等。MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白表达检测可以确定MMR状态，还可以做MSI等分子检测。对于ICC，尤其是肿块型ICC推荐加做FGFR2断裂探针FISH检测和IDH1/2一代测序，或者进行二代测序检测。未进行二代测序检测患者，也可以开展FISH检测c-MET、Her2、NTRK1-3和一代测序: BRCA1/2、BRAF等²。

表2 BTC的病理诊断

晚期胆道恶性肿瘤的一线治疗

指南推荐：对于晚期胆道恶性肿瘤的一线患者，应进行系统治疗

对于可耐受强烈化疗的患者，吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗、吉西他滨+替吉奥/顺铂、卡培他滨+奥沙利铂是晚期BTC一线治疗首选方案。其它一线治疗方案包括以白蛋白紫杉醇为主的化疗方案、5-氟尿嘧啶（5-FU）+铂类等。在今年的指南中，根据TOPAZ-1研究结果，新增吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗方案并作为一线治疗方案。建议符合精准用药条件的所有BTC患者参加临床研究，包括但不限于FGFR2融合突变、IDH1/2突变、POLE/ POLD突变、BRCA突变/BAP突变/ATM突变、BRAF突变等²。

表3 晚期BTC的一线治疗

解读：新增吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗方案并列入一线治疗方案（1A类证据，I级推荐）

TOPAZ-1研究显示，度伐利尤单抗联合吉西他滨联合顺铂将晚期BTC患者的总生存期（OS）从11.5个月提高到12.8个月，无进展生存期（PFS）从5.7个月提高到7.2个月。

晚期胆道恶性肿瘤的二线治疗

指南推荐：对于晚期胆道恶性肿瘤的二线患者，给予精准分层治疗，积极尝试靶向治疗

奥沙利铂+5-FU（mFOLFOX）作为ECOG PS≤1患者的二线治疗标准方案。其它二线治疗方案包括瑞戈非尼、帕博利珠单抗(仅MSI-H/dMMR肿瘤）、BRAFV600E突变肿瘤使用达拉非尼联合曲美替尼、IDH1突变肿瘤患者使用艾伏尼布（lvosidenib）。在今年的指南中，根据FIGHT202研究结果，新增Pemigatinib用于FGFR2融合/重排肿瘤患者治疗（II级推荐）；根据MyPathway研究结果，新增Pertuzumab+ trastuzumab用于HER2 阳性肿瘤患者治疗（II级推荐）²。

表4 晚期BTC的二线治疗

解读1：艾伏尼布列入IDH1突变的晚期BTC二线治疗方案（1A类证据，II级推荐）

ClarIDHy研究是一项全球多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估不可切除或转移性IDH1突变型胆管癌患者治疗中，艾伏尼布对比安慰剂的疗效和安全性。研究入组的晚期IDH1突变型胆管癌患者，以2:1的比例随机分配，接受IDH1抑制剂艾伏尼布（500mg PO QD）或安慰剂组治疗。

截至2020年5月31日，该研究共入组187例患者，将患者随机分配为艾伏尼布（n=126）或安慰剂治疗（n=61）；研究结果表明，艾伏尼布组和安慰剂组的中位PFS分别为2.7个月 vs 1.4个月，OS分别为10.3个月 vs 5.1个月,艾伏尼布组的最长治疗持续时间为34.4个月，而安慰剂为6.9个月，中位治疗持续时间分别为2.8个月 vs 1.6个月，差异均具有统计学意义。

图1 ClarIDHy研究OS结果

图2 ClarIDHy研究PFS结果

艾伏尼布组对比安慰剂组显示出耐受性良好，两组患者中≥3级治疗期间不良事件为腹水，未观察到治疗相关死亡。艾伏尼布组患者的身体功能下降程度明显小于安慰剂组患者，证明艾伏尼布为晚期IDH1突变型胆管癌患者带来更优生存且安全可控³⁻⁴。

解读2：瑞戈非尼列入BTC二线治疗方案（2B类证据，II级推荐）

REACHIN研究入组了一线吉西他滨联合铂类化疗进展后的晚期胆管癌患者，随机分配至瑞戈非尼或安慰剂组。研究结果表明，瑞戈非尼组和安慰剂组的中位PFS分别为3.0个月 vs 1.5个月，差异具有统计学意义，但两组OS无明显差异，故作II级推荐。

解读3：达拉非尼联合曲美替尼列入BRAFV600E突变的晚期BTC二线治疗方案（2A类证据，II级推荐）

一项Ⅱ期单臂、多中心的研究入组了系统治疗失败的BRAFV600E突变的晚期或复发性胆道癌患者，所有患者均接受达拉非尼和曲美替尼治疗，直至疾病进展或治疗不耐受。入组的 43例患者中有22例病情缓解，ORR为51%。

解读4：新增Pemigatinib列入FGFR2融合/重排的晚期BTC二线治疗方案（2A类证据，II级推荐）

肝内胆管癌中有13%~20%患者FGFR2融合突变，Pemigatinib/Infigratinb/Futibatinib是靶向 FGFR2融合突变具有代表性的三个药物。

解读5：新增Pertuzumab+ trastuzumab列入HER2 阳性的晚期BTC二线治疗方案（2A类证据，II级推荐）

MyPathway研究入组了39例HER2阳性胆道肿瘤患者，使用pertuzumab+trastuzumab，39例患者有9例病情缓解。ORR为23%，另外，HERB研究是一项Ⅱ期、单臂多中心研究，入组了吉西他滨治疗失败的HER2阳性胆道肿瘤，使用Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201)，入组的22例患者中有8例病情缓解，ORR为36.4%，但其中有2例因严重肺损伤导致死亡。

传递CSCO最强音

中国智慧改变中国实践

近年来，胆管癌领域的基础和临床研究取得了众多进展，靶向治疗和免疫治疗等系统抗肿瘤方案的完善使胆管癌患者有了更多治疗选择。随着中国临床研究的进展，指南的更新也越来越多地基于中国研究和中国患者疾病特点，CSCO指南也真正体现了国际临床进展中的中国力量。希望随着新药的问世和临床试验的开展，能提供更高质量的循证医学证据，共同助力中国胆管癌患者获得更好的明天！

参考文献： 1. 王英珍, 曾也婷, 王心睿,等. 肝内和肝外胆管癌的分子改变及靶向治疗[J]. 临床与实验病理学杂志, 2022(038-001). 2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南（2021）［M］.人民卫生出版社. 3. Andrew X. Zhu; Teresa Macarulla, MD; Milind M. Javle, MD,etal,Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1, JAMA Oncology. 4. Prof Ghassan K Abou-Alfa,Teresa Macarulla,Prof Milind M Javle,etal,Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study.Lancet Oncol. 2020 June ; 21(6): 796–807.

编辑：Candy

审校：大圆

排版：游士

执行：游士

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