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基于全球肝硬化疾病的现状，邀请到来自全球的权威肝病专家共同探讨失代偿期肝硬化的新进展，以期加强国内外诊疗经验和数据的交流、促进全球失代偿期肝硬化领域的学术发展（会议详情见文末）。

肝硬化是重要的全球性健康问题。截至2017年，全球有1060万失代偿期肝硬化患 者和1.12亿代偿性肝硬化 患 者 [1] 。 1990年-2016年，我国肝硬化和慢性肝病患病人数从近700万人升高到近 1200万 [2] 。 数据显示，全球约50%的肝癌死亡和肝硬化死亡来自中国，我国是全球肝硬化疾病负担 最重的国家 [3] 。

全球共话：失代偿期肝硬化
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谢青教授：肝硬化疾病现状

肝硬化进展到失代偿期肝硬化之后，患者可能出现腹水、自发性细菌性腹膜炎（SBP）、肝肾综合征（HRS）、消化道出血、肝性脑病及脓毒症等并发症，临床预后差，失代偿期肝硬化患者的死亡率显著升高。因而对于并发症的防治是肝硬化治疗策略的重要部分。

随着慢性肝病的进展或失代偿的发生，肝硬化患者肝脏蛋白合成能力减退，导致人血白蛋白浓度下降及功能受损，同时可能合并多种并发症，临床预后较差。人血白蛋白由肝细胞合成，具有重要的维持血浆胶体渗透压、增加循环血容量的功能。外源性输注人血白蛋白应用于肝硬化合并腹水、SBP、HRS、肝性脑病等患者的治疗已被国内外指南推荐[4]，目前在临床上常用于这些并发症的治疗。

人血白蛋白在肝硬化治疗中的应用

——来自欧洲的临床经验分享

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MAURO BERNARDI教授：失代偿期肝硬化患者长期使用人血白蛋白的经验分享

▌人血白蛋白长期用于肝硬化治疗的临床研究：

2018年《柳叶刀》杂志发表的ANSWER研究[5]，对失代偿期肝硬化患者长期使用人血白蛋白的治疗获益广受关注。这项研究招募了肝硬化合并2-3级腹水的患者，随机分配为两组，一组接受标准治疗（SMT），另一组在标准治疗的基础上加用人血白蛋白（SMT+HA）（人血白蛋白剂量：前2周每周2次，每次40g，之后每周1次，每次40g），接受18个月的治疗，主要终点为18个月死亡率。此研究结果表明，人血白蛋白联合标准治疗18个月，与只接受标准治疗相比，可显著降低肝硬化患者的死亡风险达38%。另外，与标准治疗组相比，长期每周输注人血白蛋白可更好地控制腹水的发生（见下图）。

ANSWER研究中两组患者首次腹腔穿刺和难治性腹水的累计事件曲线

MACHT研究：2018年西班牙的一项安慰剂对照的临床实验[6]对ANSWER研究提出了质疑，此研究纳入等待肝移植的失代偿期肝硬化患者。这项研究中173名腹水患者随机分配接受米多君和人血白蛋白治疗（40g/15天），及米多君加安慰剂治疗，中位随访时间为80天，主要观察终点为并发症发生率；次要观察终点为死亡率。结果发现，人血白蛋白（40g/15天）+米多君治疗组与安慰剂组的死亡率无显著差异。长期使用人血白蛋白未降低肝硬化并发症的发生率和提高生存率。

仔细对比这两项研究，及对ANSWER研究数据的事后分析[7]得出了可以信服的结论：ANSWER研究中使用人血白蛋白剂量较高，MACHT研究未观察到显著的临床获益与人血白蛋白用量不足有关。因此，人血白蛋白的剂量和时间 （人血白蛋白剂量： 前2周每周2次，每次40g，之后每周1次，每次40g；接受18个月的治疗）在长期治疗中至关重要[8]。

人血白蛋白长期治疗失代偿期肝硬化的经济学优势： ANSWER研究表明，长期使用人血白蛋白是有成本效益，人血白蛋白治疗可降低并发症发生率，减少住院治疗的需求和住院时长，因此比标准药物治疗更具经济学优势[5]。

2022年6月的欧洲肝病学会年会国际肝脏大会上发表了来自于意大利的一个研究的摘要[9]，回顾性收集了6660例肝硬化伴腹水的患者，其中接受长期人血白蛋白治疗（LTA）+标准治疗（SMT）治疗患者2355人，接受非LTA+SMT治疗患者4305人。在LTA患者中，平均治疗时间为14个月，初始治疗剂量为87g/周，随后维持为37g/周。结果表明，与接受非LTA治疗的患者相比，接受LTA治疗患者的腹腔穿刺引流和难治性腹水发生率均较低。接受LTA治疗患者的其他主要并发症发生率（SBP、HRS、肝性脑病）也较低。且在不同年龄亚组，差异保持不变。

此研究结果同ANSWER研究的获益数据相一致。Mauro Bernardi教授认为，由此表明，长期使用人血白蛋白的治疗方案可以付诸临床实践。

▌ “有效人血白蛋白浓度”从概念到临床：

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MAURO BERNARDI教授：“有效人血白蛋白浓度”从概念到临床的价值

人血白蛋白是身体各部分液体分配的主要调节剂，人血白蛋白不仅具有胶体功能，还具有其他许多生物学功能。比如可以结合和转运内源性、外源性的毒素因子，人血白蛋白是血液循环中的主要抗氧化剂，人血白蛋白具有调节免疫、改善炎症反应，并有助于维持内皮稳定和保护血管完整性。不同于人血白蛋白的胶体功能，这些非胶体功能与人血白蛋白分子结构的完整性密切相关。这方面也与人血白蛋白在肝硬化患者中的诊治机制息息相关。肝硬化患者不仅血清人血白蛋白水平降低，循环系统中人血白蛋白的分子结构也被严重损害[10]。

完整分子（即所谓的天然人血白蛋白亚型）的比例、以及人血白蛋白功能，都随着肝硬化的进展而不断下降。人血白蛋白的总体特性不仅与循环中的水平有关，还与保存的结构完整性有关——这一假设促进了有效人血白蛋白（eAlb）浓度这一新概念的产生。

2021年我们发表在Hepatology杂志上的一项研究[11]，该研究旨在定量评估失代偿性肝硬化患者中的eAlb，分析其与人血白蛋白功能和临床结局的关系。该研究纳入了319例急性失代偿（AD）的肝硬化患者以及18例代偿性肝硬化患者为研究对象，其中78例患者入院时则诊断为慢加急性肝衰竭。总血清人血白蛋白（tAlb）通过标准检测定量，eAlb通过液相色谱-电喷雾电离-质谱法和标准方法进行估算。通过这项研究，我们把有效人血白蛋白浓度的概念引入了临床实践。结果表明，这种测量方法比常规评估总人血白蛋白浓度有几方面的优势：有效人血白蛋白浓度的确能更好地区分急性失代偿期患者和慢加急性肝衰竭患者；且是30天内发生ACLF和90天内死亡的一项独立预测因素。

此外，eAlb与人血白蛋白功能障碍的程度之间，具有更为密切的关联性。这些结果，加强了血清有效人血白蛋白浓度作为预后的一种生物标志物在临床实践中的潜在作用。并可能作为更具个性化的治疗方法的一种指导—不仅涉及人血白蛋白的使用指征，还关乎药代动力学特性和药效可能受人血白蛋白功能障碍影响的药物的使用。

会议预告

➤ 会议背景：

基于目前肝硬化疾病的现状，平台邀请来自于全球的权威肝病专家共同探讨失代偿期肝硬化的新进展，以期加强国内外诊疗经验和数据的交流、促进全球失代偿期肝硬化领域的学术发展。

➤ 会议详情：

专家简介

谢青 教授

  • 上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科科主任、博士生导师、二级教授

  • 中国医师协会感染科医师分会副会长

  • 第十、第十一届中华医学会感染病分会副主任委员

  • 上海医师协会感染科医师分会会长

  • 上海市感染性疾病临床质量控制中心主任

  • 第九届上海医学会感染病分会主任委员

  • 上海医学会内科学分会副主任委员

  • 上海医学会肝病学分会副主任委员

  • 上海市医院协会传染病专科医院管理委员会副主任委员

  • 《中华传染病杂志》副主编、《肝脏》杂志副主编

  • 全国卫生系统先进工作者、全国卫生系统职业道德标兵

  • 上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市十佳公共卫生工作者、五洲

  • 女子科技奖和第一届“医树奖”、享受国务院政府特殊津贴

  • 在感染和肝病领域Top杂志“ BMJ”、“ Hepatology”、“ J Hepatology”、 AJG、“ CID”、“ J Infect Dis”等以及国内核心刊物发表论文300余篇

  • 荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、上海市医学科技进步一等奖、上海市五一巾帼创新奖、华夏科技进步一等奖等。

专家简介

Mauro Bernardi教授

  • 博洛尼亚大学内科荣誉教授

  • 博洛尼亚大学生物伦理学委员会主席

  • 欧洲肝病学会-慢性肝功能衰竭联盟（EASL-CLIF）副主席（2009-2019）

  • Alcologia、 World Journal of Gastroenterology、 World J Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics、 European Medical Journal-Hepatology等期刊杂志编委会成员

参考文献：

[1]GBD 2017 Cirrhosis Collaborators.Lancet Gastroenterol Hepatol.2020 Mar;5(3):245-266.

[2]Li M,et al.Biomed Environ Sci.2020 Jan 20;33(1):1-10.

[3]Hepatology.2014 Dec;60(6):2099-108.

[4]中华医学会肝病学分会.中华肝脏病杂志.2017;25(9):664-677

[5]Caraceni P,et al.Lancet.2018 Jun 16;391(10138):2417-2429.

[6]SolàE,et al.J Hepatol.2018 Dec;69(6):1250-1259.

[7]Caraceni P,et al.Journal of Hepatology,2021,74(2):340-349.

[8]Bernardi M,et al.Gut.2020 Jun;69(6):1127-1138.

[9]Wim L,et al.2022ILC，OS011.

[10]Jalan,R.&Bernardi,M.J.Hepatol.59,918–920(2013).

[11]Maurizio,B.et al.Hepatology 0,1–16(2021).

材料审批编号：VV-MEDMAT-77199

材料获批日期：2022年11月
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