1司美格鲁肽：网红“减肥药”

如果疫情有后遗症，那必有一症是胖。

感染者是病毒传染的主要载体。要阻断病毒的传染，就得限制人的流动。人不动，就会胖。

至少在美国，之前很多人因为疫情选择在家上班，等到线下再见面，发现已经胖若两人。

所以，减肥药就成了刚需。

目前有一款网红减肥药，叫司美格鲁肽（semaglutide）。

2021年4月，司美格鲁肽在国内获得批准，属于处方药，用于2型糖尿病患者的血糖控制，以及减少此类患者中心血管疾病并发症的风险。总之，只是2型糖尿病患者才能用。

作为糖尿病治疗药物，司美格鲁肽有口服的片剂（Rybelsus），也有注射剂（Ozempic）。口服片剂需要每天服用3mg，连续服用30天，然后增加到每天7mg的口服剂量。在30天之后，如果还需要加大剂量控制血糖，则提高到14mg。作为注射剂，司美格鲁第一阶段的皮下注射剂量为每周0.25 mg，连续4周；然后提高到每周0.5 mg，连续4周；之后如果需要，可以提高到每周 1 mg的最高剂量。不同剂量的注射笔，会标有不同的颜色，避免错误使用。

但在美国，皮下注射剂版本的司美格鲁肽已于2021年6月获批用于减肥，适用人群为患有肥胖症（BMI ≥ 30）或超重（BMI ≥ 27）且存在与体重相关医学问题的成年人。

这个减肥版的药品名字为Wegovy，也是个处方药，每周需要注射一次。在标准减肥治疗方案中，第一周每次注射剂量为0.25 mg，第二周为 0.5 mg，第三周为 1 mg，第四周升高到 1.7 mg，第五周后可升至最高剂量：每周2.4mg。

图：特斯拉创始人马斯克在社交媒体表示：通过禁食和司美格鲁肽控制体重

在中国，虽然司美格鲁肽尚未正式批准用于减肥，但是懂的人都懂，都在找途径开药。有人为了用司美格鲁肽减肥，甚至不惜往糖尿病上靠。

2司美格鲁肽的机制：GLP－1激动剂

司美格鲁肽的工作原理，是模仿体内一种叫人胰高血糖素样肽1（GLP-1）的激素。GLP－1作用于大脑中调节食欲的区域，增加饱腹感，减少进食欲望，让“管住嘴”更容易，从而达到减轻体重的目的。

支持司美格鲁肽获批减肥适应症的3期临床试验，总共有4个，共入组了4500人。在第一个3期试验中，入组了1,961名患有肥胖或超重者，经68周的治疗之后，安慰剂组人均减重 2.6公斤（约 2.4% 的体重），而司美格鲁肽组平均减掉了15.3公斤（约 15% 的体重）[1]。

减掉5%体重的受试者，司美格鲁肽组有86.4%，安慰剂组只有31.5%；减掉了15%体重的受试者，司美格鲁肽组有50.5%，安慰剂组只有4.9%。

看平均减重曲线，司美格鲁肽组确实是两月瘦9斤，一年瘦30斤。

图：参加司美格鲁肽临床试验者的体重改变曲线[1]

但是，需要注意一下这些参试者的平均起始体重基数：105公斤。同时需要注意的是，这些参试者除了用药之外，还参加了减少卡路里的膳食计划，并且有增加运动的健康管理。

还值得一提的是，药总是有副作用的。在小鼠实验中，司美格鲁肽有甲状腺瘤（癌）的风险。目前临床中常见的不良反应，有恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛。

不是所有人使用司美格鲁肽之后都能减重，也不是所有人都会出现上述副作用。在减肥的临床试验中，有 7%（92 人）因司美格鲁肽治疗后出现的副作用而退出，相比之下，对照组也有3.1%（20 人）退出。

临床试验也表明，在使用司美格鲁肽减重之后，如果换用安慰剂，大约在20周后，参试者又找回了之前丢失的体重。这说明司美格鲁肽用了之后能减肥，很爽，但需要一直用，才能一直爽。

3司美格鲁肽不是唯一的GLP－1受体激动剂

目前的GLP-1受体激动剂，除了司美格鲁肽，还有艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽（dulaglutide）、 聚乙二醇洛塞那肽等，主要用于糖尿病治疗。目前美国正式批准的GLP-1受体激动剂减肥药，只有利拉鲁肽和司美格鲁肽，而且仅针对BMI超过30的肥胖人群或BMI在27-30之间且存在一种及以上与体重相关合并症的超重人群。

利拉鲁肽是第一款批准用于减肥的GLP-1受体激动剂，时间为2014年12月。但是，因为利拉鲁肽半衰期比较短， 需要每天注射，使用极不方便。

替西帕肽（Tirzepatide）是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)/GLP-1双重受体激动剂，目前正在进行三期临床试验，已经表现出优于司美格鲁肽的降糖和减重效果。在72周的时间内，参试者平均减少近50斤的体重。2022年5月，美国批准替西帕肽注射液上市，商品名为Mounjaro，但适应症仅限于2型糖尿病。9月7日，替西帕肽注射液上市申请也获得中国NMPA受理。

另外一款来自美国安进（Amgen）制药公司的长效药物AMG133，每月只需一针，临床试验入组的是BMI在30到40之间的肥胖人群，参试者在12周内平均减重15%。

4多功能的黄连素：也是GLP－1激动剂

黄连素又名小檗碱，是毛莨科黄连属植物黄连的根状茎中提取物的主要有效成分。黄连素制剂产品在国家基本药物目录中被列为抗微生物药物甲类品种，是第一批进入我国非处方药行列的药物品种。

但是，现在有研究者发起的临床试验表明，黄连素有降脂、降血糖的效果。

2004年，一份发表于《自然医学》杂志的研究表明，32名高胆固醇血症患者口服黄连素进行治疗，每天两次，每次0.5g，在坚持治疗3个月后，血清胆固醇平均降低29％，甘油三酸酯平均降低35％，LDL胆固醇平均减少25％[2]。这些人士都没有服用其他的降脂药。

在另外一个临床试验中，116名血脂异常的2型糖尿病患者，随机分组接受黄连素和安慰剂治疗。黄连素组患者治疗3个月后， 空腹血糖从7.0降至5.6 mm / L，餐后血糖从12.0降至8.9 mm / L，HbA1c从7.5降低至6.6，甘油三酸酯从2.51降至1.61毫米/升，总胆固醇从5.31降至4.35毫米/升，低密度脂蛋白胆固醇从3.23降至2.55毫米/升 [3]。与安慰剂组相比，这些改变非常明显。

不仅如此，在一项针对184名非酒精性脂肪肝患者的临床试验中，黄连素组的肝脂肪含量大大减少了（52.7％ vs 36.4％，p = 0.008），同时体重、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、血脂都有有了更好的改善（p＜0.05) [4]。

黄连素组受试者体重的减轻，不但优于单纯改进生活方式的安慰剂组，甚至比服用药物治疗（加吡格列酮，PGZ）的人还明显。

图：黄连素组（BBR＋LSI)在临床试验中体重降低更为明显（图片来自文献[4]）

黄连素为什么会有减肥的效果？可能的机理有很多，但是值得一提的是跟GLP-1有关的机理。

有研究表明，黄连素降血糖的功效，是通过诱导GLP-1分泌实现的。而黄连素之所以能诱导GLP-1分泌，是因为能作用于“苦”味受体蛋白TAS2R38 [5]。

“哑巴吃黄连，有苦说不出”。黄连素的这个苦不是白吃的。

“苦”味受体蛋白TAS2R38是一个关键的蛋白，如果没有了这个蛋白，就感受不到这苦味了，但是黄连素诱导GLP-1的作用也就没有了。

苦的对立面是甜，吃甜食让人长胖。吃“苦”让人变瘦。

尝到苦味，人就少了食欲；但是，并不是非要让舌尖尝到黄连素的苦，才有减肥的效果。在临床试验中，受试者也吃的的胶囊，没有尝黄连素的苦，也减肥了。在肠道里也有“苦”味受体，而且跟GLP-1分泌更有关系。

有人可能说，疫情三年，我也“吃苦”了啊，为什么还是胖？

很显然，宝宝心里觉得苦的“苦”，并不是哑巴吃黄连的“苦”。

只有黄连素的苦，才能撬动GLP-1，才能像司美格鲁肽一样“减肥”。

是否可以说，黄连素就是一款天然的司美格鲁肽呢？

注：本文仅对减肥的机理进行科普，并不推荐任何产品。无论是司美格鲁肽还是黄连素，在中国都没有正式批准用于减肥。

参考文献：

1. Wilding, J.P.H., et al., Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine, 2021. 384(11): p. 989-1002.2. Kong, W., et al., Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nat Med, 2004. 10(12): p. 1344-51.3. Zhang, Y., et al., Treatment of Type 2 Diabetes and Dyslipidemia with the Natural Plant Alkaloid Berberine. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008. 93(7): p. 2559-2565.4. Yan, H.-M., et al., Efficacy of berberine in patients with non-alcoholic fatty liver disease. PloS one, 2015. 10(8): p. e0134172.5. Yu, Y., et al., Berberine induces GLP-1 secretion through activation of bitter taste receptor pathways. Biochemical Pharmacology, 2015. 97(2): p. 173-177.