糖尿病性心肌病（Diabetic cardiomyopathy，DCM）是2型糖尿病的重要并发症之一，其主要临床表现为心肌缺血及心功能异常，病理基础主要为心肌细胞肥大、排列紊乱, 心肌组织弥漫性纤维化及心肌微血管密度降低，心肌血流减少【1】。DCM的发病机制相对复杂，其发生发展可涉及心肌细胞的代谢及功能紊乱，心肌纤维化及心脏炎症反应，心脏自主神经病变和心肌微血管病变（Cardiac microvascular disease, CMD）等。上述病理机制可引起心功能异常，并最终导致心律失常、心衰甚至心源性死亡【2-4】。心肌微血管内皮细胞（cardiac microvascular endothelial cells，CMECs）是冠状动脉微循环的主要细胞组分，动态调控心肌组织的供需平衡，同时具备调控冠状动脉血流储备的功能【5, 6】心肌微血管内膜位于微循环的最内侧并与血液发生直接接触，因此容易受到糖脂代谢紊乱及其有害代谢产物的损伤【7】。随着糖尿病的进展，CMECs内环境稳态失衡，导致氧化应激损伤及炎症反应、基底膜增厚、血管管腔狭窄及内皮舒张功能减退【7】。同时，高糖、高脂及其有害代谢产物可激活内皮细胞程序性死亡信号，导致心肌微血管密度降低，进一步加重心肌微循环灌注缺损【8】。
上述机制是糖尿病微血管病变病理基础。而微循环功能障碍诱导的心肌灌注缺损又致使心肌细胞供需失衡，诱发心肌细胞代谢重构和病理重塑【7】。若糖尿病患者出现的心肌缺血及心功能异常表现不能用冠心病、高血压等疾病解释，则需考虑糖尿病微血管病变及DCM发生【9】。因此，改善糖尿病诱发的心肌微循环损伤对缓解DCM的发生及发展具有重要意义。
近日，复旦大学附属中山医院钱菊英教授、陈章炜副教授，南京医科大学附属苏州医院陈宇琼博士后在Diabetes在线发表了题目为Isorhapontigenin Attenuates Cardiac Microvascular Injury in Diabetes Mellitus via the Inhibition of Mitochondrial-Derived Ferroptosis Through PRDX2-MFN2-ACSL4 Pathways.的论文【10】。该研究工作揭示了传统中药提取物异丹叶大黄素（Isorhapontigenin，ISO）通过PRDX2调控线粒体动力学及铁死亡的具体分子机制。研究成果将为改善糖尿病心肌微循环障碍提供更多理论依据，具有一定的临床应用前景。
研究人员采用db/db小鼠作为2型糖尿病及心肌微血管损伤模型，并进行为期6个月的ISO治疗以评估ISO对糖尿病小鼠心肌微血管功能、内皮细胞线粒体损伤及铁死亡的作用及其潜在机制。实验结果发现，ISO治疗增加了db/db小鼠的心肌微血管密度及心肌微循环灌注，并改善了糖尿病小鼠的心脏功能。进一步研究发现，PRDX2为ISO改善糖尿病CMD的关键分子，PRDX2在db/db小鼠心肌微循环及高脂高糖介导的内皮细胞损伤中表达量降低，而过表达PRDX2则可显著改善心肌微循环灌注及内皮细胞功能。实验结果进一步显示，PRDX2在糖尿病病理损伤条件下可明显改善线粒体氧化应激损伤，降低脂质过氧化物蓄积，下调细胞游离铁离子含量，并抑制ACSL4表达。同样，ISO可通过上调PRDX2的表达发挥上述铁死亡抑制效用。
进一步研究表明，糖尿病介导的内皮细胞损伤可导致线粒体动力学异常，增加线粒体游离铁含量并促进线粒体脂质过氧化物蓄积。而ISO及PRDX2均可通过改善MFN2介导的线粒体动力学抑制ACSL4向线粒体转位，继而抑制线粒体来源的铁死亡信号。
该工作阐明了ISO改善糖尿病心肌微循环障碍的具体分子机制。ISO可通过上调PRDX2的表达以促进MFN2介导的线粒体融合，并减少内皮细胞氧化应激损伤及ACSL4介导的铁死亡，继而改善糖尿病心肌微血管功能障碍。这为揭露ISO改善糖尿病心肌微循环障碍的机制提供更多理论依据，具有潜在的临床应用价值。
复旦大学附属中山医院钱菊英教授为该论文的通讯作者，陈章炜副教授、南京医科大学附属苏州医院陈宇琼博士后为共同通讯作者，南京医科大学附属苏州医院陈宇琼博士后、复旦大学附属中山医院李苏博士，殷铭博士生为本文共同第一作者。
https://diabetesjournals.org/diabetes/article-abstract/doi/10.2337/db22-0553/147892/Isorhapontigenin-Attenuates-Cardiac-Microvascular?redirectedFrom=PDF
制版人：十一
参考文献
1. Jia, G., A. Whaley-Connell, and J.R. Sowers, Diabetic cardiomyopathy: a hyperglycaemia- and insulin-resistance-induced heart disease.Diabetologia, 2018. 61(1): p. 21-28.
2. 崔洁 and 钱菊英, 糖尿病相关心力衰竭的发病机制,治疗及钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂的应用. 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2021. 05(02): p. 138-144.
3. Sun, D., et al., Molecular mechanisms of coronary microvascular endothelial dysfunction in diabetes mellitus: focus on mitochondrial quality surveillance.Angiogenesis, 2022. 25(3): p. 307-329.
4. Fang, Z.Y., J.B. Prins, and T.H. Marwick, Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications.Endocr Rev,2004. 25(4): p. 543-67.
5. Li, S., et al., Protective effect of HINT2 on mitochondrial function via repressing MCU complex activation attenuates cardiac microvascular ischemia-reperfusion injury.Basic research in cardiology, 2021. 116(1): p. 65.
6. Chen, Y., et al., The lncRNA Malat1 regulates microvascular function after myocardial infarction in mice via miR-26b-5p/Mfn1 axis-mediated mitochondrial dynamics.Redox biology, 2021. 41: p. 101910.
7. Zhou, H., et al., Empagliflozin rescues diabetic myocardial microvascular injury via AMPK-mediated inhibition of mitochondrial fission.Redox biology, 2018. 15: p. 335-346.
8. Wang, B., et al., Melatonin Attenuates Diabetic Myocardial Microvascular Injury through Activating the AMPK/SIRT1 Signaling Pathway.Oxidative medicine and cellular longevity, 2021. 2021: p. 8882130.
9. Packer, M., Differential Pathophysiological Mechanisms in Heart Failure With a Reduced or Preserved Ejection Fraction in Diabetes.JACC. Heart failure, 2021. 9(8): p. 535-549.
10. Chen, Y., et al., Isorhapontigenin Attenuates Cardiac Microvascular Injury in Diabetes Mellitus via the Inhibition of Mitochondrial-Derived Ferroptosis Through PRDX2-MFN2-ACSL4 Pathways.Diabetes, 2022.
（可上下滑动阅览）
热门跟贴