*仅供医学专业人士阅读参考

EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗药物。然而，与其他靶向治疗药物一样，EGFR-TKI不可避免地会发生耐药。既往化疗是EGFR-TKI耐药后的常见治疗手段，但疗效有限。随着对EGFR-TKI耐药机制认识的不断深入和新治疗策略的不断涌现，全面梳理并讨论EGFR-TKI耐药机制和应对策略，能够进一步解答临床实践中耐药后的治疗选择。

明确耐药机制，重视组织和液体再次活检

FLAURA研究[1]提示，与一代标准治疗相比，奥希替尼能够显著延长无进展生存期（PFS）达8.7个月（18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46），延长总生存期（OS）达6.8个月（38.6个月vs 31.8个月，HR=0.799），而AENEAS研究[2]同样显示阿美替尼一线治疗相比于一代标准治疗可显著延长PFS，因此三代EGFR-TKI成为了目前EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗的优先推荐方案。然而，随着三代EGFR-TKI在一线治疗中的广泛应用，耐药已然是无法忽视的临床问题。

由于EGFR-TKI耐药后仍具有可治疗的靶点，因此无论是寡进展/中枢神经系统（CNS）进展还是广泛进展的患者，均推荐进行驱动基因突变检测，以指导后续治疗。NCCN 指南[3]和CSCO 指南[4]明确提出，一/二代EGFR-TKI耐药患者，建议再次活检进行EGFR T790M检测，不能获取肿瘤标本的患者，建议行ctDNA EGFR T790M检测；三代EGFR-TKI耐药的患者，建议行组织学评估、DNA二代测序（NGS）、RNA为基础的融合检测，以及FISH检测MET扩增等，当无法获得组织时，可行ctDNA检测，但需考虑到ctDNA假阴性的可能，同时需注意外周血无法评估是否存在组织学转化介导的耐药。

解析耐药机制，精准管理后线治疗

对于全身广泛进展的患者，诊疗策略应基于耐药机制而决定。EGFR-TKI耐药机制[5]主要有两大类情况：一是EGFR通路依赖性，即EGFR 基因发生了获得性突变，比如一/二代 EGFR-TKI 耐药后最常见的T790M 突变、三代EGFR-TKI耐药后常见的C797S 突变等；二是 EGFR通路非依赖性，包括 MET扩增/过表达、HER2扩增、BRAF变异、RET融合、小细胞肺癌 (SCLC) 转化等。

1

EGFR通路依赖性耐药

C797S突变

C797S突变是三代EGFR-TKI最常见的EGFR通路依赖性耐药，约占7%，可能发生于存在或不存在T790M突变的情况下[6]。当T790M和C797S突变同时存在时，可选择一代/二代EGFR-TKI，而当仅有C797S突变存在时，可选择布加替尼联合西妥昔单抗，或应用第四代EGFR-TKI，如BLU-945等[7-8]。

2

EGFR非依赖性耐药

（1）MET扩增

MET 扩增是 EGFR-TKI 最常见的非 EGFR 通路依赖性耐药，15%~20%的耐药患者中存在MET 扩增[5]。目前认为，EGFR-TKI联合MET抑制剂是克服MET 扩增/过表达导致耐药的潜在选择。

（2）其他旁路激活：融合变异

目前，三代EGFR-TKI耐药相关的融合变异基因包括RET、ALK、BRAF及FGFR3等。对于这部分耐药的患者，基本的治疗策略是采取EGFR-TKI联合对应的融合变异基因抑制剂，包括EGFR-TKI联合BLU-667（RET抑制剂），阿来替尼或克唑替尼（ALK抑制剂），曲美替尼（MEK抑制剂）克服旁路激活导致的耐药，但两种抑制剂联合时需警惕严重毒副反应的发生[9]。

（3）SCLC转化

三代EGFR-TKI耐药后组织学转化为 SCLC 的发生率为15% [5]。对于出现SCLC转化的患者，建议行EP方案化疗。在一项回顾性研究[10]中，转化为SCLC的患者使用EP方案，54%的患者对治疗有临床应答，中位生存期为10.9个月。

3

未明确的耐药机制

研究表明[11]，有40%~50%的EGFR-TKI耐药患者无明确的耐药机制。针对这部分患者，化疗仍是比较基础的治疗选择，而免疫联合治疗等也具有一定的治疗潜力。一项回顾性研究[12]显示，经 EGFR-TKI 治疗后，肿瘤 PD-L1≥50% 的患者比例显著增加，这可能为后续免疫检查点抑制剂（联合）治疗提供环境基础。同时，在III 期ORIENT-31 研究[13]中，与单纯化疗组相比，经 EGFR-TKI 治疗失败的患者接受信迪利单抗联合或不联合 IBI305（贝伐珠单抗生物类似药）+培美曲塞+顺铂的中位 PFS 达到 6.9 个月，疗效有明显改善。

总结与展望

目前，基于FLAURA和AENEAS研究结果，三代EGFR-TKI已成为国内外指南优先推荐的EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗方案。对于三代EGFR-TKI耐药后的患者，首先是通过活检明确耐药机制，再根据相对应的耐药模式选择相对应的TKI、ADC等治疗策略，而对于转化为SCLC或没有明确耐药机制的患者，化疗和免疫联合治疗均显示出一定的临床获益。更重要的是，随着EGFR-TKI耐药机制的逐渐明晰以及医疗水平的不断提高，我们已经或者即将拥有众多”趁手兵器“来应对耐药引起的疾病进展，这也赋予了我们在肺癌一线阶段使用三代EGFR-TKI 更加坚实的信心。

参考文献：

[1].Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

[2].LU S, DONG X, JIAN H, et aJ. J Clin Oncol, 2021, 39 (suppl15): Abstract 9013.

[3].NCCN Guidelines Version 3.2022 Non-Small Cell Lung Cancer.

[4].2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南

[5].Melissa Johnson, Marina Chiara Garassino, Tony Mok ,et al. Lung Cancer. 2022 May 21;170:41-51.

[6].S.S. Ramalingam, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: Preliminary data from the phase III FLAURA study. October 2018 Annals of Oncology 29(suppl_8)

[7].Arulananda S., Do H., Musafer A., Mitchell P., Dobrovic A., John T. J Thorac Oncol. 2017;12:1728–1732.

[8].Wang X, Zhou L, Yin JC, et al. J Thorac Oncol. 2019 May;14(5):e85-e88.

[9].Piper-Vallillo AJ, Sequist LV, Piotrowska Z. J Clin Oncol. 2020 Jun 18:JCO1903123.

[10].Marcoux N., Gettinger S.N., O’Kane G. J Clin Oncol. 2019;37:278–285.

[11].Schmid S, et al. Lung Cancer. 2020;147:123-129

[12].Isomoto K, Haratani K, Hayashi H, et al. Clin Cancer Res. 2020 Apr 15;26(8):2037-2046.

[13].Lu S, Wu L, Jian H, et al. Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):1167-1179.

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-107010 过期日期：2023-3-8

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点