近日，中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛研究员、梁锐晶副研究员、刘兰兰副研究员团队构建了脑胶质瘤靶向的仿生纳米声敏剂，实现非侵入超声引导的声动力增强化疗，并逆转脑胶质瘤耐药，有效抑制原位脑胶质瘤生长。该成果发表在纳米材料领域权威期刊ACS Nano（2022，10.1021/acsnano.2c08861，影响因子18.027）上。中国科学院深圳先进技术研究院研究助理陈华清、硕士生张升平与硕士生方全为论文的共同第一作者。

【文章要点】

脑胶质瘤（Glioma）是由大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑恶性肿瘤。世界卫生组织（WHO）根据脑胶质瘤的恶性程度分为四级，其中归属三级和四级的恶性脑胶质瘤是神经外科领域最棘手的肿瘤之一，具有难治愈、高致死、易复发的特点；即使经过综合治疗，患者平均生存期仅有9个月，2年生存率仅有5-10%。手术、化疗和放疗是临床脑胶质瘤治疗的“三大板斧”。手术是首选治疗方法，但是脑胶质瘤具有“蟹足样”浸润生长的特性，使得肿瘤与正常脑组织之间的边界不清；加上颅内解剖结构和中枢神经系统的复杂性，导致手术根治性切除脑胶质瘤十分困难，术后极易复发；脑胶质瘤易发生在大脑的认知、运动、语言等重要功能区，手术导致的后遗症可能严重影响患者的生活质量。另外，胶质瘤细胞对放疗为中度敏感，不敏感肿瘤细胞容易残存而成为肿瘤复发根源。手术和放疗都是局部治疗，而化疗是全身治疗，对手术和放疗作用不到的潜伏着胶质瘤细胞的组织也能发挥治疗作用，从而减少肿瘤转移和复发；化疗还可以多次进行，对不能再次手术及放疗的复发患者，化疗是有力的挽救治疗手段。但是，目前脑胶质化疗却面临药物靶向效率低和耐药两大难题。首先，血脑屏障（BBB）阻碍化疗药物进入脑胶质瘤。BBB由脑毛细血管内皮细胞、基膜和胶质细胞足突三层结构包绕组成，具有选择通透性。BBB虽然包裹和保护大脑组织，但也为脑胶质瘤化疗带来极大困难，使得98%治疗药物难以进入脑组织发挥疗效。耐药是导致脑胶质瘤化疗低效的另一个主要原因。美国癌症协会曾指出，90%以上肿瘤患者的死亡在不同程度上受到耐药影响。因此，如何立足于现有治疗手段，发展非侵入、特异性和高效低毒的治疗手段，提高脑胶质瘤疗效，延长患者生存时间，改善患者生活质量，成为当今神经外科领域亟待解决的难题。

声动力治疗（SDT）是由光动力治疗（PDT）发展而来的新兴治疗手段，因具有非侵入和时空可控的优势成为肿瘤治疗领域的研究热点。超声波作为一种机械波，可精确聚焦到深层肿瘤区域，在组织中的穿透深度可达10厘米以上，从而有效激发富集在肿瘤组织中的声敏剂产生活性氧（ROS），实现深层无创治疗的同时，对正常组织几乎没有损伤，因此已被应用于多种实体肿瘤、白血病、动脉粥样硬化等疾病治疗。SDT杀伤肿瘤的机制主要有两种论点：一是单线态氧机制，这与光动力治疗机制相似，即利用超声波的深层组织穿透性，使富集于肿瘤中的声敏剂产生具有细胞毒性的ROS来诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。另一种是超声空化机制，即超声所致高压在肿瘤区域形成微泡，微泡扩张并突然破碎，导致大量ROS产生；此外，微泡破碎过程也有助于原本吸附在肿瘤细胞表面的药物进入胞内；还可以利用血液循环中的微气泡在超声作用下安全地暂时性打断血管内皮的紧密连接，如打开BBB，提高抗肿瘤药物穿透BBB的效率。目前用于SDT的声敏剂主要是卟啉及其衍生物等光敏剂，但这些光敏剂具有一定的光毒性作用。研究发现，某些化疗药物（如阿霉素DOX、顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶等）在超声触发下能产生SDT效应，从而增强药物本身的抗肿瘤性能。因此，利用化疗药兼声敏剂进行SDT联合化疗为实现高效低毒的肿瘤治疗提供新策略。

蔡林涛研究员团队在克服化疗耐药的前期研究基础（ Adv. Funct. Mater.，2017，27：1703197； J. Controlled Release，2020，323：387-397）上，将生物可降解和pH响应的聚氨基酸载体（聚谷氨酸，PGA）与化疗药兼声敏剂（阿霉素，DOX）共组装，并在其表面包裹上脑胶质瘤细胞膜，制备了具有脑胶质瘤同源靶向及超声触发声动力-化疗功能的仿生纳米声敏剂（MDNPs，如图1所示）。

图1. 靶向仿生纳米声敏剂的作用机制与制备过程。

研究结果表明，仿生纳米声敏剂具有良好的同源靶向富集和体内长循环性能，它能在超声协助下有效穿透血脑屏障（BBB）并到达原位脑胶质瘤部位以及细胞核中发挥疗效（图2）。因此，超声结合同源靶向作用可以显著提高药物靶向脑胶质瘤递送效率和疗效。

图2. 体外细胞实验评价仿生纳米声敏剂的同源靶向性能

仿生纳米声敏剂在超声操控下产生活性氧（ROS），包括单线态氧（ 1O 2）和羟自由基（•OH），从而发挥声动力效果。ROS不仅诱导肿瘤细胞凋亡，还下调耐药相关信号，包括热休克因子-1（HSF-1）、多药耐药基因（MDR1），P-糖蛋白（P-gp）和突变p53基因及其编码蛋白来降低药物外排，从而克服肿瘤耐药以及增强化疗敏感。体内原位脑胶质瘤治疗结果进一步表明仿生纳米声敏剂具有超声放大协同抗肿瘤效果，显著延长了小鼠的生存率（图3）。更重要的是，超声增加化疗可以降低DOX的使用剂量。低剂量DOX的使用以及超声的安全性使得重复治疗4次后，小鼠并未产生明显的心脏毒性且主要脏器均未出现损伤。因此，这种具有非侵入脑递送和高药物敏感的安全有效的超声增强化疗策略有望突破深层肿瘤以及耐药肿瘤临床治疗的瓶颈。

图3. 体内抗肿瘤实验评价SDT联合化疗对原位脑胶质瘤生长抑制的效果

该工作获得国家重点研发计划、广东省重点领域研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省纳米医药重点实验室、深圳市科创委等项目的支持。

【通讯作者简介】

蔡林涛，博士生导师，中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所研究员、所长，荣获美国医学与生物工程学会会士（AIMBE Fellow）、国际先进材料协会会士（IAAM Fellow）、中科院“百人计划”入选者、广东特支计划领军人才。研究方向为纳米影像与分子探针、仿生递送与活细胞药物、肿瘤光学精准诊疗与微纳生物机器人等。目前已发表学术论文200多篇，ESI高被引论文5篇，包括Nature Nanotech、JACS、Angew. Chem.、Adv. Mater.、Nano Lett.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、Chem. Sci.等自然指数期刊，被Science、Nat. Rev. Cancer、Nat. Biomed. Eng.、Nat. Mater.、Nat. Chem.、Sci. Transl. Med.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.等国际学术期刊广泛引用，H指数58，被引12200余次，入选全球前2%顶尖科学家榜单（World’s Top 2% Scientists 2020）。授权发明专利100余项，实现专利转让12项，以第一完成人荣获广东省科学技术奖自然科学二等奖（2016）、深圳市科学技术奖自然科学一等奖（2020）和二等奖（2015）。已承担科技部国家重点研发计划973、科技部国际科技合作项目、国家自然科学基金、中科院卢嘉锡国际团队、中科院重大仪器专项、广东省自然科学基金研究团队、广东省重点领域研发计划等40余项国家与省部级项目。

梁锐晶，博士生导师，中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所副研究员，深圳市后备级人才，南山区领航人才。主要从事纳米智能药物载体的设计、构建及其肿瘤诊疗应用的研究工作。近年来在ACS Nano、Angew. Chem.、Adv. Funct. Mater.、Biomaterials、Small、Macromolecules等国际著名期刊上发表SCI论文46篇，他引2200多次，H指数26；申请发明专利14项，授权10项。主持国家自然科学基金青年科学基金、广东省自然科学基金面上项目、广东省普通高校特色创新项目、中国博士后科学基金面上资助项目、深圳市科创委基础研究自由探索项目及面上项目等。

刘兰兰，博士生导师，中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所副研究员，深圳市后备级人才。主要从事微纳仿生药物递送及抗肿瘤免疫研究。2020年荣获深圳市科学技术奖一等奖，现已在包括Adv. Mater.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、Biomaterials等国际著名学术期刊发表SCI论文40多篇。主持国家自然科学基金面上项目以及青年科学基金项目、广东省自然科学基金面上项目、深圳市科创委基础研究重点项目、自由探索项目、以及面上项目等科研项目。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c08861

来源：BioMed科技

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