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多靶点保护剂不仅有明确疗效，治疗同样非常“划算”！
脑卒中目前是我国居民死亡的首位病因[1]，然而在病死率仍旧居高不下的同时，脑卒中还有着发病率高、致残率高的特点，全方位威胁着我国人民的生命健康，因此亟需有效的治疗手段助力临床卒中防治。针对脑卒中的主要类型——缺血性卒中，学术界逐渐认可了“脑细胞保护”的治疗理念，通过药物治疗实现对脑细胞的保护，以改善患者的功能性预后。
近年来脑细胞保护治疗已取得了一定突破，代表性的进展就是双靶点脑细胞保护药物依达拉奉右莰醇，关键临床研究显示其可显著提高急性缺血性卒中患者功能独立的比例。但从医疗卫生系统的视角来看，治疗药物不仅需有明确的临床获益，还应通过药物经济学层面的成本-效果评价（Cost-Effectiveness Analysis），从而指导医疗卫生资源分配，让患者真正从治疗中得到最大的获益。
那么对于中国脑卒中患者，依达拉奉右莰醇治疗的“经济账”是否划算呢？近期，一项来自北京大学药学院韩晟教授团队的最新分析，就基于依达拉奉右莰醇关键临床研究TASTE的数据，为依达拉奉右莰醇的使用提供了关键的药物经济学信息。
我国卒中防治任重道远，
疾病经济负担不容忽视
2022年正式发布的《中国卒中报告2020》（中文版）指出，“我国正面临着全球最大的卒中挑战”，该报告基于2019年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease, GBD）数据，对我国卒中的发病率、患病率、死亡率和疾病负担数据进行了更新[2]，更新内容反映出我国卒中疾病负担仍然颇为沉重：
根据GBD 2019的研究结果，2019年我国新发卒中394万例，其中缺血性卒中287万例，占全部新发卒中的比例超过70%，而我国人群的卒中发病率则达到276.7/10万；与此同时，2019年我国有卒中患者2876万例，其中缺血性卒中患者2418万例，占比超过80%。
中国工程院王陇德院士团队近期发表的一项分析，基于全国超420万≥40岁成年人群，数据显示，2013-2019年间我国卒中患病率以每年2.2%的速度上升，意味着卒中患者人群仍在不断扩大[3]，而此前就有分析指出，我国城镇居民医疗开支总额的约2%，已用于卒中相关的医疗花费[4]，因此随着卒中患者的不断増多，卒中带来的经济负担只会愈加沉重。
临床获益证据明确，
脑细胞保护治疗初获认可
基于卒中防治的上述现状，对治疗药物开展药物经济学评价就显得尤为重要，相关分析能够帮助医疗卫生系统优化资源分配，筛选出真正“划算”、惠及患者的“良药”，也能够以更充分的证据开展医患沟通，从而改善患者对卒中治疗的依从性。
入围药物经济学评价的，应是临床获益明确的治疗药物，被学术界寄予厚望的脑保护治疗就已经符合这一前提。从作用机制来看，目前已在我国获批的依达拉奉右莰醇（注射用浓溶液），是由依达拉奉与右莰醇进行科学配比而成的复合制剂，其能够清除氧自由基、抑制缺血/再灌注后氧化应激损伤和炎症反应，通过多效协同实现脑细胞保护作用[5]。
这些机制优势也成功转化为了临床获益：依达拉奉右莰醇的关键临床Ⅲ期研究TASTE数据显示，针对发病时间在48小时以内的急性缺血性卒中患者，依达拉奉右莰醇组患者在第90天时，改良Rankin量表（mRS）评分在0~1分的受试者比例（67.18%），显著高于依达拉奉组（58.97%），表明相对于单一神经保护剂依达拉奉治疗，使用依达拉奉右莰醇显著提高了患者在第90天时功能独立的比例，依达拉奉右莰醇治疗能够改善患者预后。
依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中患者的临床获益，已得到国内外专家学者的高度认可，而本次韩晟教授团队的药物经济学分析[6]，则同样基于TASTE研究临床获益证据，结合我国社会经济发展现状，评估依达拉奉右莰醇治疗的成本-效果。
成本-效果明确，
依达拉奉右莰醇广泛使用再添力证
韩晟教授团队搭建的药物经济学分析模型，基于中国医疗卫生体系角度，采用了短期决策树模型+长期Markov模型的模拟方法评价依达拉奉右莰醇 vs 依达拉奉的成本效果，模型假设目标人群为TASTE研究中的急性缺血性卒中患者，治疗方案也与TASTE研究相同，临床疗效的评估采用TASTE研究中卒中后第90天mRS评分。研究中短期决策树模型分析了卒中后90天内患者成本和健康产出，短期决策树模型的初始概率来自TASTE研究中卒中后第90天mRS评分，而长期Markov模型则以1年为模拟周期，评估了患者30年的健康产出和成本，长期Markov模型中各状态转移概率来自已发表文献。
如图1所示，模型将卒中患者的健康状态分为4种：无残疾（mRS评分0-1）、轻中度残疾（mRS评分2-3）、重度残疾（mRS评分4-5）以及死亡（mRS评分6），在每个周期中患者mRS状态会发生转换，可能保留当前状态或因卒中复发转为其它mRS状态或死亡。
图1.短期决策树模型及长期Markov模型
在治疗花费方面，模型基于我国医疗卫生系统特点，仅纳入患者的直接医疗成本，即包括药品费用、一次性住院费用、出院后预防和康复年费用以及卒中再复发费用，相关数据全部从公开资料及既往研究获取，部分数据如表1所示。
表1.部分关键治疗花费相关数据
结合既往脑卒中不同mRS评分状态的健康效用值（Utility）研究结果，研究者将TASTE研究中依达拉奉右莰醇在mRS评分上临床获益转化成经济学上健康产出获益，即质量调整生命年（QALY=某状态下健康效用值*某状态下生存时间），计算增量成本效果比ICER（Incremental Cost-Effectiveness Ratio），并采用1.5倍我国人均GDP作为每个QALY的意愿支付阈值（WTP threshold），即121,464元/QALY，若ICER低于该意愿支付阈值，即视为存在成本-效果优势。
药物经济学分析模型的短期和长期模拟结果均表明，相较于依达拉奉治疗，依达拉奉右莰醇用于急性缺血性卒中患者，是极具有成本-效果优势的选择（详见表2）；单因素敏感性分析、概率型敏感性分析结果，也各自证实了基础分析结果的稳健性和一致性，其中概率型敏感性分析表明，在1年、5年、30年模拟时，依达拉奉右莰醇相较于依达拉奉具有药物经济学优势的概率分别为76.3%、98.9%和99.5%。
表2.不同模拟时限条件下，依达拉奉右莰醇 vs 依达拉奉的成本-效果分析结果
本次由韩晟教授团队开展的分析显示，依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中患者时，无论是短期还是长期，相比依达拉奉都极有可能成为具有药物经济学优势的选择，结合TASTE研究的明确临床获益，这将为医疗卫生系统资源分配、医保报销政策制定等决策提供关键的依据，进一步推动依达拉奉右莰醇在我国卒中防治中的应用，造福更广大的患者群体。
参考文献：
[1]Ma Q, Li R, Wang L, et al. Temporal trend and attributable risk factors of stroke burden in China, 1990–2019: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019[J]. The Lancet Public Health, 2021, 6(12): e897-e906.
[2]王拥军, 李子孝, 谷鸿秋, 等. 中国卒中报告2020(中文版)(1)[J]. 中国卒中杂志, 2022, 17(5): 433-447.
[3]Tu W J, Hua Y, Yan F, et al. Prevalence of stroke in China, 2013–2019: a population-based study[J]. The Lancet Regional Health-Western Pacific, 2022, 28: 100550.
[4]Zhu D, Shi X, Nicholas S, et al. Medical service utilization and direct medical cost of stroke in urban China[J]. International Journal of Health Policy and Management, 2022, 11(3): 277-286.
[5]Xu J, Wang A, Meng X, et al. Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial[J]. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.
[6]Shi F, He Z, Wang L, et al. Cost-effectiveness of edaravone dexborneol versus edaravone for the treatment of acute ischemic stroke in China: based on the TASTE study[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 938239.
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