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疾病修正治疗药物诺西那生显著改善中国SMA患者健康相关生存质量（HRQoL）。用药后约9成患者反馈病情稳定或改善。

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传神经肌肉疾病，根据起病年龄和最大运动里程碑，临床分为0-4型。无论哪一型，患者均表现为进行性肌萎缩与肌无力，并常伴有呼吸、消化、营养等多系统器官损害，生存质量极低。作为一种严重的致残、致死性疾病，SMA于2018年被纳入国家《第一批罕见病目录》 [1] 。

全球首个DMT药物，

为SMA患者带来生命曙光

近年来随着精准医学的发展，SMA的药物治疗获得前所未有的进展。2019年2月，全球首个治疗5q SMA的疾病修正治疗（DMT）药物诺西那生钠注射液在中国大陆获批上市，开启国内SMA精准治疗新时代。

诺西那生是一种反义寡核苷酸类药物（ASO），通过鞘内注射给药，直接作用于中枢神经系统该疾病的起源部位。诺西那生主要作用靶点为SMN2基因premRNA内含子7中的ISS-N 1位点，诺西那生通过与该位点靶向特异性结合促进SMN 2基因mRNA转录本外显子7的保留，从而提高全长功能性SMN蛋白生成以治疗5q SMA [1] 。

图1：诺西那生作用机制

多项关键性临床研究（ENDEAR、CHERISH、NURTURE）证实，诺西那生治疗可以显著提高SMA1型患者的无事件生存与总生存时间，长期治疗可以实现部分1型患者达到自然病史中无法达到最大运动能力（如独坐、站立、行走等），同时可以改善或稳定所有临床分型以及广泛年龄段SMA患者的运动、呼吸等重要功能，而症状前治疗更可以使可能发展为1型或2型的SMA患儿几乎达到与正常儿童相似的运动发育水平，改变SMA的疾病自然进程 [2-4] 。

在成人SMA患者中，诺西那生同样表现优异。Hagenacker等人进行的研究是目前诺西那生在成人SMA患者中进行的最大规模的真实世界研究，共纳入青少年和成人患者173名（16-65岁）。结果显示，患者的运动功能评分（HFMSE）随治疗的时间延长不断提高，96%接受治疗的患者实现了具有临床意义的运动功能改善或稳定 [5] 。

诺西那生自上市以来备受关注，高昂的治疗费用让很多家庭望而却步。令人欣喜地是，2021年12月，诺西那生成功进入国家医保药品目录，成为中国SMA患儿家庭首个可以报销的治疗选择，让更多患儿家属看到了希望。

改善SMA患者生活质量，

让患者不仅“活下来”，更“活得好”，用中国人的数据支持中国的治疗决策

随着诺西那生等治疗药物的上市和使用，SMA患者的运动能力和生存时间大幅改善，也促使患者对治疗提出更高要求，不仅仅是“活下来”，更期望“活得好”。既往有国外研究显示了诺西那生治疗可以显著改善SMA患者生活质量。近期发表在《Intractable Rare Dis Res》的一项研究，则评估了中国SMA患者的生活质量，并研究了创新治疗药物对中国SMA患者的真实世界影响 [6] 。

图2：研究截图

研究于2019年12月至2020年9月入组332名北京市美儿SMA关爱中心（美儿）登记的患者。所有患者分为药物治疗组和非药物治疗组，其中药物治疗组纳入研究期间接受诺西那生治疗的患者；非药物治疗组纳入未接受诺西那生、仅接受传统治疗的患者。研究于2019年12月、2020年4月和2020年9月进行3轮调查，评估患者疾病特异性特征，并使用儿童生活质量量表（PedsQL，评分越高生活质量越好）评估患儿的HRQoL。

  • SMA疾病本身对HRQoL的影响

共计270例患者完成了第三轮评估。如表1所示，疾病的严重程度对HRQoL有负面影响，I、II、III型SMA患者的平均评分分别为46.17、48.48、54.26分，I型患者的评分最低。

按运动功能分层对患者的HRQoL进行评估时，不能独坐、可独坐和可行走患者的平均得分分别为46.66、48.60和55.40分，三种状态之间的评分具有统计学显著的差异，能行走的患者得分最高。

表1：按（A）SMA疾病分型和（B）运动功能状态分层的HRQoL

  • 治疗药物诺西那生对HRQoL的影响

首轮评估时共入组322例患者，其中药物治疗组共计51例。270例患者参与了末轮调查，其中61例患者接受了诺西那生的治疗。与基线相比，药物治疗组的患者人数增加，表明患者对新治疗手段的接受度增加。同时，药物治疗组使用鼻管/胃管进行营养支持、使用呼吸机的患者比例更高，意味着病情更严重的SMA患者更迫切的使用治疗药物。

回顾药物治疗组和非药物治疗组患者过去6个月健康状况的变化，诺西那生治疗组实现病情改善的患者比例远高于非药物治疗组。非药物治疗组患者的病情随着时间的推移持续恶化；而药物治疗组则相反，更多患者从诺西那生的治疗中获益（图3）。

从图中可以看出，经过10个月的治疗，诺西那生治疗组约九成SMA患者病情稳定或改善，而非药物治疗组可维持病情稳定或改善的比例平均不足四成。

图3：按治疗方案分类的过去6个月的病情变化

与非药物治疗组相比，诺西那生治疗组获得更高的HRQoL评分，且评分随着时间的推移持续改善，在所有疾病分型的SMA患者中均可观察到上述结果（图4）。非药物治疗组患者HRQoL评分则随时间推移持续恶化。

图4：按治疗方案分类的HRQoL评分

此外，研究者还进行了多元线性回归分析，以识别影响HRQoL评分的因素。最佳模型分析显示，是否使用诺西那生以及SMA的疾病分型两个变量具有统计学意义（表2）。其中，使用诺西那生可显著改善HRQoL评分；而患者确诊I型或II型SMA的HRQoL评分显著更低。

表2：多元线性回归：HRQoL评分的预测

总体而言，这一研究表明SMA患者所处不同的疾病分型、运动功能状态、以及使用的治疗方案都会导致HRQoL的不同。HRQoL评分随着疾病严重程度的增加而降低。SMA患者接受诺西那生治疗可减缓疾病进展并改善HRQoL，并从中获益。

研究首次纳入大量中国SMA患者样本，对比中国SMA患者接受诺西那生治疗后较传统治疗手段生存质量（HRQoL）的变化。该真实世界研究证实了诺西那生对国内各型别SMA患者的疗效，显示了一致性。

小结

SMA是一种罕见病，因其疾病严重程度和高昂治疗费用，在中国引起极大关注。近年来得益于国家对罕见病群体的关注和政策的出台，SMA的治疗得到了前所未有的发展。诺西那生是首个SMA治疗药物，改变了中国SMA患者无药可用的困境；同时最新研究表明诺西那生可有效改善中国SMA患者的生活质量，让患者不仅能够“活下来”，更能“活得好”！

参考文献：

[1]毛姗姗. 精准医学时代中国脊髓性肌萎缩症诊治发展之路[J]. 临床儿科杂志. 2022; 40(3): 165-169.

[2]Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-1732.

[3]Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, et al. Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):625-635.

[4]De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ, et al. Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study[J]. Neuromuscul Disord. 2019 Nov;29(11):842-856.

[5]Hagenacker T, et al. Nusinersen in adults with 5q spinal muscular atrophy: a non-interventional, multicentre, observational cohort study. Lancet Neurol. 2020;19(4):317-25.

[6]Duan C, Ai D, Xu Q, et al. Assessment of health-related quality of life in patients with spina muscular atrophy in China[J]. Intractable Rare Dis Res. 2022 Nov;11(4):189-195.

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