一项酝酿了13年的国际研究首次表明，DNA组织和调节方式的降解 - 称为表观遗传学 - 可以推动生物体的衰老，而与遗传密码本身的变化无关。

这项工作表明，表观遗传信息的破坏会导致小鼠衰老，恢复表观基因组的完整性可以逆转这些衰老迹象。研究结果于1月12日在线发表在《细胞》杂志上。

“我们相信我们的研究是第一个显示表观遗传变化是哺乳动物衰老的主要驱动因素的研究，”该论文的资深作者David Sinclair说，他是哈佛医学院Blavatnik研究所遗传学教授，也是Paul F. Glenn衰老生物学研究中心的联合主任。

该团队的一系列实验提供了期待已久的确认，即DNA变化不是衰老的唯一原因，甚至不是主要原因。相反，研究结果表明，染色质的化学和结构变化 - 形成染色体的DNA和蛋白质复合物 - 在不改变遗传密码本身的情况下加速衰老。

“我们预计这些发现将改变我们看待衰老过程的方式以及我们治疗与衰老相关的疾病的方式，”共同第一作者，Sinclair实验室遗传学研究员Jae-Hyun Yang说。

作者说，由于操纵控制表观遗传过程的分子比逆转DNA突变更容易，这项工作指出了专注于表观遗传学而不是遗传学的新途径，以防止或治疗与年龄相关的损伤。

首先，这些结果需要在大型哺乳动物和人类中复制。对非人灵长类动物的研究目前正在进行中。

“我们希望这些结果被视为我们控制衰老能力的转折点，”辛克莱说。“这是第一项研究表明我们可以精确控制复杂动物的生物年龄;我们可以随意向前和向后驱动它。

对于那些研究衰老的人来说，最紧迫的问题也许是导致衰老的原因。

几十年来，该领域的一个主导理论是，衰老源于DNA变化的积累，主要是基因突变，随着时间的推移，这些突变会阻止越来越多的基因正常运作。这些功能障碍反过来又导致细胞失去其身份，从而使组织和器官分解，导致疾病并最终死亡。

然而，近年来，越来越多的研究暗示这个故事还有更多。

例如，一些研究人员发现，一些突变率高的人和小鼠没有表现出过早衰老的迹象。其他人观察到，许多类型的衰老细胞很少或没有突变。

研究人员开始想知道还有什么可以代替DNA变化来导致衰老。可能的罪魁祸首名单越来越多。其中包括表观遗传变化。

表观遗传学的一个组成部分是物理结构，例如组蛋白，它将DNA捆绑成紧密压缩的染色质，并在需要时解开DNA的卷轴部分。基因在捆绑时是无法进入的，但当它们被解开时，可以被复制并用于产生蛋白质。因此，表观遗传因子调节在任何给定时间在任何给定细胞中哪些基因活跃或不活跃。

通过充当基因活性的切换开关，这些表观遗传分子有助于定义细胞类型和功能。由于生物体中的每个细胞都具有基本相同的DNA，因此特定基因的开关将神经细胞与肌肉细胞与肺细胞区分开来。

“表观遗传学就像一个细胞的操作系统，告诉它如何以不同的方式使用相同的遗传物质，”杨说，他是Sinclair实验室前博士后研究员Motoshi Hayano的共同第一作者，现在在东京庆应义塾大学医学院。

在 1990 年代末和 2000 年代初，辛克莱的实验室和其他实验室在酵母和哺乳动物中表明，表观遗传变化伴随着衰老。然而，他们无法判断这些变化是导致衰老还是其结果。

直到目前的研究，Sinclair的团队才能够将表观遗传与遗传变化分开，并证实表观遗传信息的分解实际上确实有助于小鼠的衰老。

该团队的主要实验涉及在实验室小鼠的DNA中创造临时的，快速愈合的切割。

这些断裂模仿了哺乳动物细胞每天经历的低级、持续的染色体断裂，以响应呼吸、暴露在阳光和宇宙射线下以及与某些化学物质接触等事情。

在这项研究中，为了测试衰老是否是这个过程的结果，研究人员加快了休息次数，以模拟快进的生活。

研究小组还确保大多数断裂不是在小鼠DNA的编码区域内进行的 - 构成基因的片段。这阻止了动物的基因发生突变。相反，这些断裂改变了DNA折叠的方式。

Sinclair及其同事称他们的系统为ICE，是表观基因组诱导变化的缩写。

起初，表观遗传因子暂停了调节基因的正常工作，并转移到DNA断裂处以协调修复。之后，因子返回到其原始位置。

但随着时间的流逝，情况发生了变化。研究人员注意到，这些因素被“分心”，在修复休息后没有回家。表观基因组变得杂乱无章，开始失去其原始信息。染色质以错误的模式浓缩和解开，这是表观遗传功能障碍的标志。

随着小鼠失去年轻的表观遗传功能，它们开始看起来和表现得很老。研究人员发现表明衰老的生物标志物有所增加。细胞失去了它们的身份，例如肌肉或皮肤细胞。组织功能动摇。器官衰竭。

该团队使用辛克莱实验室最近开发的一种工具来测量小鼠的年龄，不是按时间顺序，以天或月为单位，而是“生物学上”，基于基因组中有多少位点失去了通常附着在它们上的甲基。与同时出生的未经治疗的小鼠相比，ICE小鼠的衰老明显更多。

接下来，研究人员给小鼠提供了一种基因疗法，逆转了它们引起的表观遗传变化。

“这就像重新启动一台出现故障的计算机，”辛克莱说。

该疗法提供了三个基因 - Oct4，Sox2和Klf4，一起命名为OSK - 它们在干细胞中活跃，可以帮助将成熟细胞倒退到早期状态。（辛克莱的实验室在 2020 年使用这种鸡尾酒恢复了盲鼠的视力。

ICE小鼠的器官和组织恢复了年轻的状态。

辛克莱说，这种疗法“启动了一个表观遗传学计划，导致细胞恢复它们年轻时的表观遗传信息”。“这是永久重置。”

OSK治疗究竟是如何实现的，目前尚不清楚。

在这个阶段，Sinclair说，这一发现支持了哺乳动物细胞维持一种表观遗传软件备份副本的假设，当访问时，可以让衰老的表观遗传混乱细胞重新启动到年轻，健康的状态。

目前，广泛的实验使研究小组得出结论，“通过操纵表观基因组，衰老可以向前和向后驱动，”杨说。

ICE方法为研究人员提供了一种探索表观遗传学在衰老和其他生物过程中作用的新方法。

由于ICE小鼠仅在六个月后就出现了衰老迹象，而不是在小鼠平均寿命两年半结束时，这种方法还为研究衰老的研究人员节省了时间和金钱。

研究人员还可以超越OSK基因治疗，探索如何在老年生物体中恢复丢失的表观遗传信息。

“还有其他方法可以操纵表观基因组，比如诱导温和压力的药物和小分子化学物质，”杨说。“这项工作为应用其他方法恢复细胞和组织活力打开了一扇门。

辛克莱希望这项工作能激励其他科学家研究如何控制衰老，以预防和消除人类与年龄有关的疾病和病症，如心血管疾病、2型糖尿病、神经变性和虚弱。

“这些都是衰老的表现，我们一直在试图用药物治疗，这几乎为时已晚，”他说。

目标是解决衰老的根本原因，以延长人类健康寿命：一个人不仅活着而且健康。

医学应用还有很长的路要走，需要在多个细胞和动物模型中进行广泛的实验。但是，辛克莱说，科学家们应该大胆思考，并不断尝试以实现这样的梦想。

“我们谈论的是让年老或生病的人重新年轻，让他们的整个身体或特定器官再次年轻，这样疾病就会消失，”他说。“这是一个好主意。这不是我们通常做药的方式。