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阿尔茨海默病患者的大脑中通常可以见到异常的蛋白质堆积，包括我们熟知的β-淀粉样蛋白，以及tau蛋白形成的缠结。许多研究推测这种异常导致了神经元的死亡，但是具体的机制还不够清晰。

在《自然-神经科学》的一篇新论文中，麻省理工学院和哈佛大学的研究者合作找到了一些答案，他们借助一种全新技术揭示了这些蛋白周围的大脑细胞是如何随着时间发生变化的。

这项新技术被称作STARmap PLUS，可以同时绘制单个细胞的基因表达、细胞位置，同样也能确定完整组织样本中特定蛋白质的分布位置。实验中，分析的大脑样本取自阿尔茨海默病模型的小鼠，研究者分别在疾病的早期和后期分别进行了取样。

在早期阶段，研究者就观察到β-淀粉样蛋白的核心部分会被小胶质细胞包围，这是大脑中的免疫细胞，它们很明显是监测到了大脑中异常的情况。不过，靠近淀粉样斑块的小胶质细胞不但对异常蛋白束手无策，反而会受影响出现神经变性相关的遗传特征。

▲研究者观察到的阿尔茨海默病模型小鼠的脑组织样本，其中可看到tau蛋白缠结（红）和β-淀粉样蛋白（白）（图片来源：参考资料[2]）

而大脑的炎症反应和神经胶质细胞的异常分化会与疾病的发展有关，根据基因表达数据，靠近淀粉样蛋白的小胶质细胞会更加活跃，也会促进更强的炎症反应。此外，这些细胞还能够招募其他细胞形成斑块周围的外壳，这也符合之前研究在患者样本中所观察到的核壳结构。

研究者表示，这种新技术的最大优势在于它能够从单个样本中收集蛋白和基因表达信息，即使大脑组织中的细胞聚集在一起，也可以根据微观特征区分不同的单个细胞。

他们对未来的研究也非常有期待，比如如果有抗体能够清除斑块，附近的小胶质细胞能否恢复正常，又是否可以防止周围的神经变性？借助这些信息，我们更好地理解免疫细胞如何攻击大脑，并找到更精准的治疗策略。

参考资料：

[1] Hu Zeng et al, Integrative in situ mapping of single-cell transcriptional states and tissue histopathology in a mouse model of Alzheimer's disease, Nature Neuroscience (2023). DOI: 10.1038/s41593-022-01251-x

[2] Researchers map brain cell changes in Alzheimer's disease. Retrieved February 6, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-02-brain-cell-alzheimer-disease.html

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