导读

近期，美国波士顿学院（Boston College）张小祥（X. Peter Zhang）课题组发展了基于Co(II)的金属自由基催化策略，通过使用可调控的口袋状D2-对称手性酰胺卟啉作为配体，高选择性的实现了分子间烯丙基C−H胺化反应。此反应在单一的催化过程中展现出良好的化学选择性、区域选择性、非对映选择性和对映选择性，直接利用混合异构的烯烃实现了一系列具有重要应用价值的手性α-三级烯丙基胺的合成。相关成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-022-01119-4。

正文

烯丙基自由基作为化学合成中的通用中间体得到了广泛研究。近些年，自由基路径（HAA–XAA）的烯丙基C-H官能团化反应得到了有机化学家们的广泛关注。然而，此类反应面临的主要挑战在于控制HAA（hydrogen-atom abstraction）和XAA（X-atom abstraction）步骤的相关区域选择性（Fig. 1a）。此外，还包括其它的选择性问题，如：1）HAA过程与竞争的C=C自由基加成的化学选择性控制；2）产物C=C键的(E)/(Z)-非对映选择性控制；3）新构建的立体中心的对映选择性控制。因此，需要发展概念上创新的方法和调控原则来突破这些具有挑战性的难题。一个潜在的解决多选择性问题的方案是在反应中引入一类金属稳定的有机自由基−α-金属有机自由基LnM-X·来替代有机自由基Ri·，如α-金属氨基自由基LnM-ṄR和α-金属烷基自由基LnM-ĊR2等（Fig. 1b）。最近，美国波士顿学院张小祥课题组发展了基于Co(II)的金属自由基催化策略，通过使用可调控的口袋状D2-对称手性酰胺卟啉作为配体，高选择性的实现了分子间烯丙基C-H胺化反应。此反应在单一的催化过程中展现出良好的化学选择性、区域选择性、非对映选择性和对映选择性，直接利用混合异构的烯烃实现了一系列具有重要应用价值的手性α-三级烯丙基胺的合成。

（图片来源：Nat. Chem.）

作者认为此烯丙基C-H胺化反应主要经过以下途径（Fig. 2a）：首先叠氮化合物1通过金属自由基活化得到α-Co(III)-氨基自由基I。随后，自由基中间体I与烯烃2的烯丙位C-H发生攫氢（HAA）过程得到Co(III)-烯丙基自由基中间体II。最后中间体II通过自由基取代反应得到手性α-三级烯丙基胺产物3。然而，此催化循环中的重要挑战性在于需要同时控制多重选择性。其中包括目标烯丙基C-H胺化与竞争的C=C键氮杂环丙烷化的化学选择性控制、自由基取代过程中的区域选择性控制和对映选择性控制、烯烃产物的(E)/(Z)-选择性控制等（Fig. 2b）。

（图片来源：Nat. Chem.）

作者首先选用三取代烯烃2a和芳基叠氮1a作为模板底物进行反应探索和条件筛选（Table 1, 2）。当使用1a (0.15 mmol)、2a (0.10 mmol)、[Co(P2)] (4 mol%)、4 Å分子筛在氟苯(0.5 ml)中4 °C反应72 h可以以82%的分离产率，92% ee得到α-三级烯丙基胺产物(E)-3aa。

（图片来源：Nat. Chem.）

（图片来源：Nat. Chem.）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Table 3）。首先，作者对烯烃的底物范围进行了考察。具有不同电性取代基（OMe, OCF3, F, Cl）的烯烃均可顺利参与此基于Co(II)的催化循环，以良好的产率（82-92%）和对映选择性（89-92% ee）实现了α-氨基酸酯产物3aa-3af的合成。值得注意的是，此催化胺化过程可以进行规模化合成，当反应放大量至2.0 mmol规模时可以以83%的产率和91% ee得到产物3aa。此外，含有吲哚（3ag）、苯并呋喃（3ah）、二氢苯并呋喃（3ai）、苯并噻吩（3aj）、萘基（3ak）、共轭烯炔（3al）、共轭二烯（3am）等结构的烯烃均可兼容此体系，以中等至良好的产率得到相应的叔胺产物。除了氨基酸乙酯产物以外，利用此体系还可以实现氨基酸甲酯（3an，83%收率，92% ee）和硫酯产物（3ao，31%收率，87% ee）的合成。此外，此烯丙基C-H胺化体系还可以实现含有杂芳基酮骨架的手性α-氨基酮3ap-3ar的合成（52-90%）。除了α-苯基产物之外，α-取代苯基产物3as、3at亦可利用此[Co(P2)]体系顺利合成。而对于含有α-烷基的产物来说，[Co(P2)]体系对反应的对映选择性控制上较差。而当使用[Co(P3)]体系则可以有效解决此问题，以良好的对映选择性实现产物3au-3az, 3aaa的合成（45-90%）。

接下来，作者对芳基叠氮的底物兼容性进行了探索。除了对位CF3取代的2,3,5,6-四氟苯基叠氮1a之外，其它对位取代的类似物CO2Me (1b), F (1c), Br (1d)均可兼容，以良好的产率和对映选择性实现了α-氨基酸酯产物3ba-3df的合成。此外，四氟吡啶叠氮(1e)、四氟苯基叠氮(1f)、三氟苯基叠氮和二氟苯基叠氮(1g-1l)均可顺利实现转化，以良好的产率和对映选择性实现了在药物、农药和材料科学中常用的氟代手性胺产物3ea-3la的合成。

（图片来源：Nat. Chem.）

为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验和DFT计算（Fig. 3）。首先，KIE实验得出较高的KIE值（kH/kD = 8.8）与作者提出的通过α-Co(III)-氨基自由基中间体I的分子间HAA过程实现C-H断裂相一致（Fig. 3a）。随后，在自由基捕获剂TEMPO的存在下，作者以9%的收率观察到了TEMPO加合物6a，由此表明在催化循环过程中存在着Co(III)-烯丙基自由基中间体II（Fig. 3b）。最后，作者通过DFT计算对反应中配体对Co(II)-催化的烯丙基C-H胺化反应的区域选择性的影响进行了解释。NCI plot（non-covalent interaction plot）表明在过渡态中存在氢键相互作用以及π-π堆叠相互作用（Fig. 3c）。

（图片来源：Nat. Chem.）

为了证明此转化的实用性，作者进行了合成应用研究（Fig. 4）。产物(E)-3aa可以分别通过m-CPBA环氧化以及DIBAL-H还原得到含环氧的氨基酸酯(-)-7（95%收率，92:8 d.r.; 100% e.s.）和氨基醇(+)-(E)-8（90%收率）。并且(+)-(E)-8可以通过进一步还原（Pd/C, H2）得到手性醇化合物10（95%收率; 88% e.s.）。此外，(+)-(E)-8还可以经历溴酯化、双消除以及溴化过程得到三取代呋喃产物11（40%收率）。

除此之外，产物(E)-3aa还可以通过两步连续还原（Pd/C, H2和DIBAL-H）以90%的产率得到完全还原的氨基醇产物(-)-9。其可以通过分子内亲核取代分别得到苯并吗啡啉产物(-)-12（61%收率; 100% e.s.）和氮杂环丙烷产物(-)-13（91%收率; 98% e.s.）。值得注意的是，产物(E)-3aa还可以通过光催化的异构化反应直接得到产物(Z)-3aa（99%收率; 90:10 Z:E）。

最后，作者利用(+)-(E)-3ia通过CAN氧化得到中间体(-)-(E)-14，并分别与硫酸和正丁胺反应，分别得到了非保护的α-氨基酸产物(-)-(E)-15（67%收率，100% e.s.）和氮杂环产物(+)-(E)-16（90%收率，100% e.s.）。

（图片来源：Nat. Chem.）

总结

美国波士顿学院张小祥课题组发展了基于Co(II)的金属自由基催化策略，通过使用可调控的口袋状D2-对称手性酰胺卟啉（ChenPhyrin）作为配体，高化学选择性、区域选择性、非对映选择性和对映选择性的实现了分子间烯丙基C-H胺化反应。此转化可以直接利用混合异构的烯烃实现一系列具有重要应用价值的手性α-叔胺的合成。此反应可以实现高选择性的控制自由基过程的关键在于催化剂的设计。通过对D2-对称手性卟啉配体的空腔环境进行微调，可以最大限度地发挥其与反应底物的非共价吸引作用。

文献详情：

Pan Xu, Jingjing Xie, Duo-Sheng Wang, X. Peter Zhang*. Metalloradical approach for concurrent control in intermolecular radical allylic C−H amination. Nat. Chem. 2023 , https://doi.org/10.1038/s41557-022-01119-4