注意！科学家正在用“U盘”拷贝你的器官|u盘|免疫|细胞

▎药明康德内容团队编辑

什么是器官芯片

超小却超牛！一枚仅有U盘大小的芯片，却能够模拟几乎所有人体组织器官的核心功能。从肝脏、结肠，到精妙的心脏、大脑，甚至软骨，全都包含其中。不用“开膛破肚”，也能一眼看透器官“最鲜活”的状态。注意！这可不是什么科幻小说里的情节，而是真实存在的一项前沿技术，那就是器官芯片技术。

器官芯片，可以理解为一个在人体外，通过几厘米大小的芯片构建的人体组织器官简化版本。一枚器官芯片一般由三部分组成：一是从人体或动物体中获得的细胞，这些细胞可以是肿瘤组织的细胞，也可以是具有很强增生和分化能力的诱导多能干细胞；二是用于形成体外模型的骨架材料；三是模拟体内器官生长环境，“养”出细胞功能的生物反应器。

这一项技术起步于2010年左右，美国哈佛大学的研究团队率先研究出了肺芯片。他们在芯片里制造出了上下两层的空间，上层供气体流通，下层有血液流动，中间用人的肺上皮细胞和血管内皮细胞隔开。芯片的两侧是柔软的结构，通过拉伸它，就能带动整个芯片的扩张和收缩，模拟肺泡的结构和功能。

▲肺芯片结构示意图（内容来源：参考资料[5]）

经历了十余年的发展，器官芯片技术似乎在今年迎来了全新的发展契机。 2023 年初， Science发文称，美国FDA在批准在研疗法能否进入人体临床试验时，除动物实验之外，可以考虑其它非临床研究证据评估疗法的效力和安全性。这意味着器官芯片、微生理系统等“后起之秀”成为了动物试验的替代选择。

都说自信源自底气，以谨慎保守著称的FDA松口，不再执着于“金标准”动物试验，是否从侧面说明了器官芯片等技术已日趋成熟，能够生成不亚于传统方法的可靠数据呢？

有何用武之地

如今，将器官芯片应用于药物研发，造福病患，已不再是“纸上谈兵”。

2022年8月，一款完全基于“类器官芯片”研究的新药，获进入临床试验。这款新药由赛诺菲和器官芯片公司Hesperos合作研发，计划用于治疗两种罕见的中枢神经疾病。此前，由于找不到理想的动物模型，难以对该适应症开展研究。而正是得益于器官芯片技术，以及其可以模拟患病人体的优点，才获得了准确、可靠的临床前数据，使“对症下药”成为可能。这一里程碑事件，意味着器官芯片首次取代了传统动物实验，并正式获得了官方的认可。

▲承担药物安全性和有效性评估工作的多器官芯片（图片来源：Hesperos公司官网）

药物研发包括数个复杂的环节，按照业内的说法，一款新药从无到有可能需要超过10年的时间，投入10亿美元以上的资金。那么，器官芯片这项新兴技术能在哪些环节上为药物研发“添翼”呢？下图展示了该技术在各环节的使用价值。

首先，是应用于疾病研究。每一款药物都有其适应症，在药物研发开始前，需要对适应症的疾病特征、发病机制等有深入的认识。以前，疾病研究普遍使用动物模型或二维、三维细胞模型，但这两种方法难以有效模拟人体生理状态。尽管器官芯片技术对人体生物学组织器官构成进行了一定程度的简化，但该技术在重建复杂器官功能和人体病理生理学特征方面仍具有不可替代的作用。

比如，利用肠芯片可以实现对多种组织细胞的共培养，包括上皮组织细胞、免疫细胞及共生细菌、致病菌等，从而可用来研究炎性肠病的发病过程。中科院研究团队也成功构建了肾芯片模型，可以反映糖尿病肾病发生过程中的主要病理变化特点，其结果与人体内典型的病理生理过程存在相关性。

其次，是应用于药物评价。评估药物是否有效、安全，是决定其能否真正造福患者的关键环节。与传统的动物模型不同，器官芯片可以反映人体器官对药物刺激的真实响应，弥补了现有模型与人体偏差较大的不足。如今，已有诸多器官芯片开始承担药物评价的工作，如：肝-肿瘤多器官芯片，可用于预测人体对药物的反应。这对获得更为可靠的测试数据、减少动物实验数量具有重要意义。

最后，还能应用于毒理学评价。都说“是药三分毒”，药物在治疗病症的同时，如果用量过大或用药时间过长，会对人体产生一定程度的有害作用。传统的药物毒理学评价多以实验动物为研究对象，但动物实验易受多种因素影响，难以完全模拟药物在人体内的毒性反应。而器官芯片恰好能够解决动物与人类之间的种属差异，具有更高的灵敏度和特异性。

举个例子，Emulate公司开发了一款肝脏芯片，将其用于评估27款已通过动物试验的药物的肝毒性，结果肝芯片准确识别出了87%的毒性药物。它所识别出的毒性药物，后来或是在临床试验中因肝脏毒性而失败，又或是上市后因引发肝损伤而被撤回或加以限制，其准确性可见一斑。

▲肝芯片展现出优异的药物毒性预测准确性（图片来源：Emulate公司官网）

器官芯片赛道的“领跑者”

和许多新兴领域一样，器官芯片赛道也经历了长足的发展。根据Deep Pharma Intelligence的统计数据，2010年全球器官芯片市场刚刚起步，那时涉足这一领域的公司不足20家，产品类型也比较单一。随着个性化医疗和药物研发等需求增加，不断有公司和资本入局。现如今，接近50家公司研发出十几种类型的芯片产品，推出多器官芯片系统，更全面地模拟人体生理和病理结构。

Research and Markets行业报告预测，全球器官芯片市场将以33.5%的复合年均增长率增长，2030年市场份额将达到4.2亿美元。

▲器官芯片市场份额（数据来源：参考资料[8]）

器官芯片的行业标杆——Emulate

在众多器官芯片参赛者中，Emulate脱颖而出。这家位于美国波士顿的公司成立于2013年，融资总额超过2.24亿美元，获得了不乏Northpond Ventures等知名风投的支持，也获得了科研机构和知名药企的认可，例如阿斯利康、武田、罗氏等生物制药企业已经与Emulate积极开展合作。

这得益于Emulate多样化、集成化的器官芯片产品。该公司推出的“人体仿真系统”（Human Emulation System）由多个器官芯片、实验室硬件和软件系统组成。除了上文提到灵敏度高达87%的肝芯片之外，目前还包括5款芯片产品，模拟人体肾脏、大脑、肺、结肠、十二指肠等多种器官，在癌症、神经科学、基因疗法、毒理学等领域有广泛的应用。

▲Emulate器官芯片产品种类（图片来源：公司官网）

其中，结肠芯片是一种与人类结肠上皮-内皮界面生理相关的模型，可用于临床前评估治疗炎症性肠病（IBD）的候选药物。Emulate的结肠芯片可以比传统的疾病模型更好地模拟人体炎症反应，帮助研发人员更好地研究免疫细胞募集过程以及微生物组对肠道上皮屏障的影响。

在中枢神经系统疾病治疗领域，一直绕不开的难题便是血脑屏障：大脑内皮细胞彼此紧密相连，阻挡有害物质进入脑组织的同时，也将多数药物“拒之门外”。2020年，Emulate推出脑芯片，这是人类神经血管单元最全面的体外模型，可模拟血脑屏障的生理机能，用于神经炎症疾病的研究和退行性疾病的疗法研发。这一“芯片上的大脑”恰似U盘大小，由两个嵌入柔性橡胶聚合物的通道组成。一个通道内有干细胞衍生的内皮细胞，模拟血管壁，另一个通道内有神经元和胶质细胞。在芯片的中间位置，两个通道设有连接口。当液体通过 "血管 "通道时，研究人员可以观察分子如何接触并移动到脑细胞通道，从而评估药物穿越血脑屏障的能力及脑细胞间复杂的相互作用。

对于呼吸系统疾病研究，Emulate的肺芯片派上了大用场，它可以模拟肺部复杂的生理结构，构建哮喘、慢阻塞肺病的模型。2021年，Emulate与美国FDA展开合作，利用肺芯片评估新冠疫苗的安全性及新冠感染过程中的自体免疫反应，探索人体对病毒的易感性。

除了肝芯片外，肾芯片也可以用作毒理学研究。Emualte的肾芯片与单一培养细胞模型不同，能够实现肾脏细胞间相互作用，可预测药物引起的肾毒性。

中国的器官芯片——大橡科技

器官芯片赛道在中国正蓬勃发展。成立于2018年的大橡科技是国内较早涉足这一领域的公司之一，目前已经完成了4轮融资。

提到大橡科技，就不得不谈及3款器官芯片平台：IBAC M系列适用于构建各类有屏障功能的单器官模型，如血脑屏障、肾屏障、肠屏障等，也可实现多器官共培养，如肝-肿瘤模型；IBAC O系列可实现类器官与基质细胞共培养，重现肿瘤微环境；IBAC S系列适用于各类细胞的3D培养，类器官模型的构建以及高通量药物筛选。在这3款器官芯片平台的基础上，大橡科技构建了血脑屏障、肝脏、肾脏等多种人体生理模型，能够在体外重现人体器官的复杂结构和生理功能。同时，大橡科技还围绕肿瘤、肺纤维化等重大疾病，构建体外高仿生疾病模型。这些模型好似一个“仿生人”，便于研发人员进行药理学及药效、高通量筛选、药物疾病适应症拓展等多项研究，也帮助患者评估一线治疗方案的有效性。

2010年肺芯片在哈佛实验室诞生，十几年过去了，现如今原本单一的器官芯片已经“进化”为多芯片系统。“器官芯片”的概念也不再是科学家脑中的奇思妙想，而是实实在在成为造福药物研发的新科技。或许我们都不了解的疾病难题，答案就存在于这小小的芯片里。

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参考资料[1] Emulate upgrades intestinal organ-on-a-chip for exploring inflammatory bowel disease. Retrieved May 9, 2022 from https://www.fiercebiotech.com/medtech/emulate-launches-intestinal-organ-chip-exploring-inflammatory-bowel-disease

[2]FDA no longer needs to require animal tests before human drug trials. Retrieved Jan 10, 2023 from https://www.science.org/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials

[3] Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology. Retrieved Dec 6, 2022 from https://www.nature.com/articles/s43856-022-00209-1

[4] 仿生器官芯片研究进展. Retrieved Sept 1, 2021 from https://kns.cnki.net/KXReader/Detail?invoice=UVzmTl3yPEImNeiuo9PWhyPnjv6uYmfqsHbh%2BiumOlTlNbrlCSj2o3p1nnJfySEs8GdSUn1I%2FCj2S8e4Zvd4pDnJKZcXDk09UD634XhN43L01CW1VmzpC7urNCgNfiqQBrmP5Sm687dei1YNwW8Svl0qE%2FeVLuDsh%2FmWwnVEcrc%3D&DBCODE=CJFD&FileName=YYHX202201002&TABLEName=cjfdlast2022&nonce=459EC6232DDA4A77828015769C55597F&uid=&TIMESTAMP=1676859601686

[5] 寻找“药神的工具”——器官芯片. Retrieved Oct, 2021 from https://kns.cnki.net/KXReader/Detail?invoice=AkgfXyeISMuKYAnUQNvhLXd7rH5cLzamL7chsbkrjcNIuPZY8xMpgSv3vSsfl7cmXSH61MpTy7M%2BJrqxzjCWY6FndMia%2B00HzhaWpZMiKFdK6eM7NVdZG%2BXLcN6%2BUAPrnKOTF2LCOmMpWgfYDRSua9OkGLXy5Z37SLzkNFaS%2FkU%3D&DBCODE=CJFD&FileName=KJSJ202211001&TABLEName=cjfdlast2022&nonce=7AFDA4F552EB4AFEB00CEDA26108B24B&uid=&TIMESTAMP=1676858696391

[6] 2021 Top 10 Innovations. Retrieved Dec 1, 2021 from https://www.the-scientist.com/features/2021-top-10-innovations-69438

[7] Modern Technologies for Preclinical and Clinical Optimisation. Retrieved from https://www.deep-pharma.tech/subscribe-modern-technology

[8] Global Organ-on-Chip Market 2020-2030. Retrieved Jul, 2021 fromhttps://www.researchandmarkets.com/reports/5397793/global-organ-on-chip-market-2020-2030

[9] Emulate Signs Collaborative Agreement with the FDA to Apply Lung-Chip to Evaluate Safety of COVID-19 Vaccines and Protective Immunity Against SARS-CoV-2. Retrieved Oct 29, 2020 from https://emulatebio.com/press/fda-organ-chip-crada-2020/

[10] 大橡科技用首款国产器官芯片撬动市场大门，打造生物医药研发新兴试验场. Retrieved Aug, 17 2020 from https://www.vbdata.cn/MjFiY2E1MDc0ZTUyNDEwNzJhMDA4NzljYWFhOWUwMDA=

[11] https://emulatebio.com/products-services/

[12]https://www.daxiangbio.com/

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