中国自己的3CL小分子抗病毒药来了，听曹彬教授怎么说|五代十国|宋朝|抗体|抗病毒药|新冠口服药|曹彬|蛋白酶|靶点

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中国原研的3CL蛋白酶抑制剂来了，新冠病毒感染治疗或将迎来突破。

根据中国疾控中心2月25日最新发布的《全国新型冠状病毒疫情情况》[1]，新冠病毒感染者虽然已大幅降低，但是每天新增感染者仍在5000例以上。新冠病毒对人们生活的影响并没有完全消失。每个人仍需要继续做好必要的防护措施。

有效的治疗药物是降低新冠病毒影响的重要举措，近期已有中国自主研发的小分子抗病毒药物问世。本期我们有幸邀请到了中日友好医院曹彬教授，听他讲新冠的那些事儿，以及新药问世将给我们带来的影响。

殊途同归，

冠状病毒感染的应对之道

曹彬教授首先指出，无论是新冠病毒、重症急性呼吸综合征（SARS）病毒还是中东呼吸综合征（MERS）病毒引起的疾病，其本质都是急性呼吸道病毒感染，均可能造成病毒性肺炎，其临床表现是类似的。如今新冠病毒由原始毒株变异为阿尔法、贝塔、伽玛、德尔塔和奥密克戎毒株，其流行时间远远超过SARS和MERS，感染人数也远超此前流行的两种冠状病毒。

但无论如何，针对此类疾病的预防和治疗措施是类似的，包括疫苗接种、呼吸道保护（如戴口罩）、洗手等阻断人际传播的举措，以及沿用SARS和MERS流行时期的氧疗、呼吸机支持和激素等治疗措施。病毒侵入人体后会与细胞结合，引起细胞死亡后，产生大量炎症因子和趋化因子，进一步导致免疫相关的细胞组织和器官的损伤。其中，减少病毒复制是关键，包括阻断病毒与细胞的结合过程，干扰或抑制病毒复制，阻断成熟病毒颗粒的逃逸，尽可能地降低病毒载量，保护人体器官功能。

近年来国内加强了对呼吸系统传染病的重视，将其视为非常严重的公共卫生事件，无论在科研、临床上都投入许多，相关知识和诊治经验也在不断积累，所以目前临床已对不同冠状病毒感染治疗药物的疗效、不良反应有了一定的认识，证据更充足，治疗选择也更多。

历经艰难，

新冠病毒感染药物获突破

曹彬教授紧接着回顾了新冠治疗药物的研发历程：“我们一开始就是瞄着病毒去的。”早期通过对新冠病毒结构和基因组的清晰解读，并结合既往科研积累，科学家很快便从感染者中分离出抗体并制备出有中和活性的单克隆抗体，在完成临床试验后获批上市。但由于抗体针对新冠病毒Spike蛋白与ACE2受体结合的区域（RBD），容易变异，且一旦出现变异就会失效，在一定程度上限制了此类药物的应用。

此后，老药新用（如羟氯喹、伊维菌素、洛匹那韦/利托那韦）也被尝试用于新冠的治疗，但很遗憾经过严格试验后并无显著获益。科研人员没有停止研发脚步，经过艰辛的筛选过程，针对病毒复制过程中较为稳定和关键的冠状病毒3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶靶点及RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）靶点各自开发了药物，目前在我国已相继有5款小分子抗病毒药物成功获批上市。

比较两种靶点的差异时，曹彬教授指出，3CL蛋白酶是新冠病毒复制所必需的蛋白酶，抑制此靶点可使蛋白无法加工多聚蛋白前体，有效抑制病毒复制。另外由于3CL蛋白酶活性结合位点在新冠病毒中高度保守，意味着此靶点潜在变异风险相对较低，药物失效风险较小。而针对RdRp靶点的是被称之为核苷酸类似物的抗病毒药物，其主要是通过插入病毒序列直接抑制病毒复制。

安全有效，循证扎实，

新药研发一个都不能少

究竟临床需要何种新冠治疗药物？曹彬教授认为需要满足以下三点：

首先临床有需求，目前新冠病毒仍处于散发态势，未来甚至有小范围流行，新冠感染的疾病负担仍不容忽视，临床仍需要抗病毒药物。

其次，必须通过严格的随机对照临床研究证明有肯定疗效，就是要通过与金标准或业已上市的有效治疗药物比较，证明非劣效甚至优效。

最后，药物的安全性要好，药物上市后，还要开展大规模安全性监测。

以上要求离不开设计严谨的临床研究，回顾我国首个国内自研上市的3CL蛋白酶靶点药物——先诺特韦片/利托那韦片组合包装的临床研究过程，也充满着研究人员的汗水和泪水，研究过程中由于病例管控、病毒变异等原因，研究方案几易其稿，最终在武汉金银潭医院、深圳第三人民医院等研究中心的支持下，得以顺利完成。

此项多中心、随机、双盲Ⅱ/Ⅲ期研究[2]纳入1208例感染新冠病毒且出现症状的成年中国患者，随机化入组（先诺特韦/利托那韦组603例，安慰剂组605例）后给药方案为每12小时一次口服给药，连续服用5天。

结果显示，先诺特韦片/利托那韦片组合包装组可缩短11种新冠病毒感染症状消失时间达到 35.05小时，在伴有进展为重症或危重症新冠病毒感染风险因素的患者人群中，较安慰剂组缩短达到60.95小时。

在研究给药的第5天，先诺特韦片/利托那韦片组合包装组比安慰剂组病毒载量基线下降高出1.43 log10 copies/mL。核酸转阴时间显示，先诺特韦片/利托那韦片组合包装较安慰剂缩短转阴时间为52.42小时。

此外，药物安全性、耐受性良好，先诺特韦片/利托那韦片组合包装组和安慰剂组不良事件发生率相似，无4级和5级的不良事件发生。

对于后疫情时代新冠病毒感染的防治，曹彬教授认为，我们需要沉淀、凝练经验和教训，将我们的有效应对手段有机组合，减少一点未知，增加一点已知，才能让我们在面临下一次挑战的时候，更从容、更自信！