面面俱到——司美格鲁肽片助力T2DM患者实现高质量达标|2型糖尿病|低血糖|利拉鲁|司美格鲁肽片|治疗|胰岛素

*仅供医学专业人士阅读参考

糖尿病是一种慢性进展性疾病，随着病情进展可能出现严重的终末器官损害。“强化降糖”对于2型糖尿病（T2DM）管理的重要性不言而喻，然而，随之而来的严重低血糖风险和可能带来的体重增加风险，一方面打击了患者用药的积极性，另一方面可能降低了降糖获益甚而增加部分患者的死亡风险。此外，糖尿病作为一种代谢性疾病，容易合并高血压、高脂血症、肥胖等疾病，而这些合并症可协同促进终末器官损害的发生发展。

因此，随着人们对疾病的不断认识，国内外各大指南越来越强调糖尿病的全面管理理念，制定了包括血糖、体重、血压、血脂在内的多维度控制目标，并且推荐血糖达标的同时需要平衡可能出现的危险因素，如避免低血糖事件等。所以，近年来在糖尿病治疗领域的研究中，代表临床净效益的“复合终点达标”备受瞩目。

胰高糖素样肽‐1受体激动剂（GLP-1RA）因其独特的作用机制，可以做到强效降糖的同时，兼具减重、调脂、改善血压等多重作用，并且不增加低血糖风险。随着循证证据的不断积累，其强效、多效、安全的作用特点，也逐渐被国内外权威指南所认可[1,2]。司美格鲁肽片作为全球首个口服GLP-1RA，其“高质量”达标能力如何？我们特邀南京鼓楼医院的朱大龙教授为大家进行详细解读。

和而不同，糖尿病患者高质量达标复合终点成分的选择

血糖达标：糖化血红蛋白（HbA1c）＜7%。糖尿病管理理念几经变换，然而控制血糖仍是其核心管理策略。HbA1c的控制水平是评估血糖控制情况的“金标准”[2]。经典的UKPDS[3]、DCCT/EDIC[4]等研究已经证实HbA1c＜7%对于降低糖尿病患者远期并发症的获益。同时，该目标也是国内外权威机构高度认可的血糖控制目标，因而，它也成为降糖药物临床研究中复合终点最常见的纳入指标。

无低血糖事件：传统降糖药物（如磺脲类、胰岛素等）强化降糖的同时可能伴随严重低血糖风险，一方面可能导致患者治疗依从性不佳，从而延误病情[5]；另一方面可能增加患者因低血糖导致的死亡风险[6]。因此，国内外指南均强调控制血糖的同时避免低血糖事件发生风险[1,2]。复合终点中纳入该成分可用于评估降糖获益与低血糖风险的临床净效益。

无体重增加：体重管理已经成为T2DM全面管理的重要环节，最新版2022美国糖尿病学会（ADA） /欧洲糖尿病研究协会（EASD） [7]共识中，已经将体重管理提升到血糖管理同等重要的地位。合理的减重不但可以改善超重/肥胖相关的并发症风险，而且可以协同改善血糖的控制[7]。因此，权威指南中评价降糖药物时均包含药物对体重的影响[7]。复合终点中纳入该成分可用于评估降糖获益与体重增加相关代谢风险的临床净效益。

目前，复合达标终点尚未形成统一的形式及标准。Einarson等人[8]通过对36项降糖药物的随机对照试验（RCT）研究进行分析，发现其中涉及了16种不同的“复合终点” （8种纳入2项指标，8种纳入3项指标），包括HbA1c＜7% （16/16），以及体重（11/16）、低血糖（5/16）、血压（5/16）、血脂（3/16）相关指标。研究者们通过不同终点成分的组合，评估降糖药物对血糖控制有效性以及心血管风险因素的综合影响。针对特定的患者人群（疾病状态、背景治疗），不同的复合终点达标情况，或许可以为临床医生的药物选择提供依据[9]。而同时满足“HbA1c＜7%”、“无体重增加”、“无低血糖事件”三个成分的复合终点，顺应了各大指南对于T2DM干预治疗的要求，也是目前降糖药物临床试验中最常用的复合达标终点。

从机制到临床，GLP-1RA助力T2DM高质量达标

新型降糖药物GLP-1RA通过激活胰高糖素样肽‐1 （GLP-1）受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并可作用于中枢神经系统有效抑制食欲，延缓胃排空，减少能量摄入，从而降低体重[2]。因此，该类药物天然具备降糖的同时兼顾体重管理的能力，并且可以规避药物相关的低血糖事件，助力T2DM患者实现高质量达标。

经典GLP-1RA日制剂利拉鲁肽在中国上市已逾十年，积累了丰富的临床证据，并且其心血管结局试验LEADER研究[10]证实利拉鲁肽可降低T2DM患者主要心血管不良事件（MACE）风险达13%。一项对利拉鲁肽LEAD系列3期临床试验的荟萃分析发现，与其他降糖药物相比，利拉鲁肽1.8mg治疗的患者复合达标终点（HbA1c＜7%+无低血糖事件+无体重增加）显著更优（图1） [11]。

图1. LEAD荟萃分析——利拉鲁肽复合终点达标率

司美格鲁肽周制剂是目前中国最年轻的GLP-1RA上市药物，其SUSTAIN系列3期临床试验数据得到了内分泌专家的一致认可。得益于GLP-1RA的作用机制，司美格鲁肽周制剂降糖减重疗效更加显著的同时，也不用担心增加低血糖风险。SUSTAIN 6研究证实[12]，司美格鲁肽周制剂可降低T2DM患者MACE风险达26%，证实了其改善T2DM患者远期心脑血管并发症的能力。SUSTAIN系列研究[13-21]结果显示，在不同T2DM病程及背景治疗下，相较于其他降糖药物（艾塞那肽周制剂、度拉糖肽、西格列汀、卡格列净、甘精胰岛素等），司美格鲁肽周制剂复合终点（HbA1c＜7%+无低血糖事件+无体重增加）达标率显著更优，最高可达76% （图2）。

图2. SUSTAIN系列研究司美格鲁肽周制剂复合终点达标率

口服GLP-1RA——司美格鲁肽片高质量达标再递亮眼答卷

诺和诺德研发人员通过创新技术将司美格鲁肽与渗透促进剂N-[8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠（Salcaprozate Sodium，SNAC）共同配制[22]，成功研发出了首个GLP-1RA口服制剂，也是首个真正意义上的口服多肽类药物。

在其PIONEER全球3期系列研究（即Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment，译为“为糖尿病早期治疗进行的肽类革命”）中，司美格鲁肽片治疗T2DM患者的有效性和安全性得到证实[23-33]。研究表明，司美格鲁肽片可显著降低HbA1c水平最高达2.0%[31]，HbA1c＜7%达标率最高达85.5%[32]，体重降幅最高达5.0kg[26]，同时兼具降低收缩压、改善空腹血脂谱等多重心血管代谢获益。此外，司美格鲁肽片总体安全性良好，不增加低血糖发生风险，胃肠道不良反应最为常见，且多呈轻中度，并随时间推移而减少，与注射类GLP-1RA一致[23-33]。

那么司美格鲁肽片的高质量达标情况如何呢？让我们走进PIONEER系列研究，一窥究竟。

安慰剂对照研究——不同T2DM人群中，司美格鲁肽片均显著提高复合终点达标率

PIONEER 1、5、8、11研究[23,27,29,32]均为安慰剂对照研究，其中PIONEER 1是以欧美人群为主的生活方式干预失效的早期T2DM人群，PIONEER 11则是以中国人群为主的生活方式干预血糖控制不佳的人群，PIONEER 5是中度肾功能受损的人群，PIONEER 8则是联用胰岛素治疗的长病程T2DM人群。

研究显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽片各剂量组均显著提高患者复合终点（HbA1c＜7%+无低血糖事件+无体重增加）达标率，最高可达73% （图3）。且早期新诊断T2DM患者的复合达标率在数值上更具优势。

图3. PIONEER安慰剂对照研究：司美格鲁肽片显著提高T2DM患者复合终点达标率

活性药物对照研究——相较于其他新型口服降糖药，司美格鲁肽片的复合终点达标率更优

PIONEER 2、3、7、12研究[24,25,28,33]是在1-2种口服降糖药作为背景治疗的T2DM人群中的活性对照药物研究。PIONEER 2的对照药物为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）类的恩格列净，PIONEER 3、7、12均为二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）类的西格列汀，其中PIONEER 3研究的T2DM患者以欧美人群为主，PIONEER 12则是以中国人群为主的研究，PIONEER 7是以欧美人群为主的国际研究，但其司美格鲁肽片组采用了根据血糖控制情况以及药物耐受情况进行灵活剂量调整的给药方案。

研究显示，相较于其他新型口服降糖药（恩格列净、西格列汀），司美格鲁肽片的治疗剂量组（7mg、14mg）患者的复合终点（HbA1c＜7%+无低血糖事件+无体重增加）达标率显著更优（图4）。且以中国人群为主的T2DM患者复合终点达标率的优势似乎更为明显。

图4 PIONEER系列研究：与新型口服降糖药相比，司美格鲁肽片显著提高T2DM患者复合终点达标率

活性药物对照研究——与注射GLP-1RA相比，司美格鲁肽片复合达标率成绩不菲

PIONEER 4、9、10研究[26,30,31]均为包含注射类GLP-1RA作为活性对照药物的研究，其中PIONEER 4以利拉鲁肽1.8mg作为对照药物，PIONEER 9是对照组为利拉鲁肽0.9mg的日本人群研究，PIONEER 10同样为日本人群研究，对照组为度拉糖肽0.75mg。

研究显示，相比于注射类GLP-1RA，司美格鲁肽片的复合终点（HbA1c＜7%+无低血糖事件+无体重增加）达标率仍有优势（图5）。

图5 PIONEER系列研究：与GLP-1RA注射制剂相比，司美格鲁肽片提高患者复合终点达标率

除此之外，PIONEER系列研究[23-25,31]还进一步探讨了“HbA1c降幅≥1%且减重≥3%”的复合终点，以评估司美格鲁肽片在降糖、减重方面的综合获益。同样，无论何种背景治疗、何种病程，相较于对照组（安慰剂，新型口服降糖药：恩格列净、西格列汀，GLP-1RA注射制剂：利拉鲁肽、度拉糖肽0.75mg），司美格鲁肽片组的复合终点达标率均显著更高，提示司美格鲁肽片可兼顾降糖及减重双重疗效（图6）。

图6 PIONEER系列研究：司美格鲁肽片“HbA1c降幅≥1%且减重≥3%”复合达标率

小结

复合终点的使用代表了糖尿病治疗理念的重要发展，对于推动糖尿病患者高质量达标具有重要意义。在T2DM管理过程中，强调HbA1c达标的同时亦不能牺牲低血糖安全性，并应兼顾减重等心血管代谢因素获益。因此，以“HbA1c＜7%+无低血糖事件+无体重增加”为代表的高质量复合达标终点，逐渐进入人们的视野。

GLP-1RA因其安全降糖机制，强效降糖减重能力，与目前T2DM患者血糖管理的理念极为契合。利拉鲁肽日制剂、司美格鲁肽周制剂等GLP-1RA注射制剂的复合达标优势也得到了循证证据的广泛肯定。司美格鲁肽片作为首个成功制备的GLP-1RA口服制剂，在T2DM不同病程、不同背景治疗、不同种族以及中度肾功能不全等特殊人群中，均能助力T2DM患者高质量达标，且相较于目前新型口服降糖药具有显著优势，甚至具备不输于GLP-1RA注射制剂的高质量达标能力。相信不久的将来，司美格鲁肽片能够帮助更多中国T2DM患者早期高质量达标，为中国糖尿病事业再添利器。

专家简介

朱大龙教授

医学博士，二级主任医师，教授，享受国务院政府特殊津贴
南京大学、北京协和医学院、南京医科大学博士生导师
南京鼓楼医院内分泌代谢病医学中心主任
中华医学会糖尿病学分会主任委员
国家基层糖尿病防治办公室共同主任
中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长
江苏省医学会内分泌学会主任委员
江苏省内分泌专业质量控制中心主任
国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
J Diabetes副主编、Endocrine Reviews中文版主编
在Nature Medicine、Lancet Diabetes Endocrinol、J Hepatol、Diabetes Care、Diabetes、Diabetologia、JCEM等杂志以第一及通讯作者发表SCI论文93篇。荣获国之名医•卓越建树、十大医学促进专家、国家健康卫士、江苏医师奖等

参考文献：

1.American Diabetes Association. Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1):S1–S264.

2.中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J]. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):95.

3.Stratton IM, et al. BMJ. 2000 Aug 12;321(7258):405-12.

4.Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group. Diabetes Care. 2016 May;39(5):686-93.

5.Yuksel M, et al. J Clin Nurs. 2021 Jun;30(11-12):1773-1786.

6.Yun JS, et al. Cardiovasc Diabetol. 2019 Aug 14;18(1):103.

7.Davies MJ, et al. Diabetologia, 2022 Sep 24;1–42. [Online ahead of print]

8.TR Einarson, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2014;16:492–499.

9.Ross SA. Curr Med Res Opin. 2015 Jan;31(1):125-35.

10.Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

11.Zinman et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14: 77–82.

12.Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.

13.Sorli C et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:251–60.

14.Ahrén B et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:341–54.

15.Ahmann AJ et al. Diabetes Care 2018;41:258–66.

16.Aroda VR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:355–66.