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这绝非巧合，而是基因密码中埋下的定时炸弹。
撰文 | 龙蕾
在临床中，遇到单发的垂体瘤或胰岛素瘤并不罕见。但当一位46岁男性因反复低血糖昏迷就诊，检查发现同时存在高泌乳素血症、血钙异常，且父亲有多发性内分泌腺瘤病史时，这还能用巧合来解释吗？
日本信州大学医学院报道的一例病例给出了答案：真正的元凶是一种新型多发性内分泌腺瘤1型（MEN1）基因移码变异。这位患者不仅同时罹患胰岛素瘤、泌乳素瘤和原发性甲状旁腺功能亢进症，还发现了MEN1相关肿瘤中恶性程度最高、预后最差的胸腺神经内分泌肿瘤。
本文将带您走进这一病例，认识MEN1的复杂临床表现，并探讨特定基因变异与肿瘤侵袭性之间的潜在关联。
一波三折的诊疗之路：
从低血糖昏迷到发现多腺体肿瘤
故事始于患者28岁那年。患者第一次突然失去意识，伴出汗、心慌。当时头颅磁共振未见异常，但此后类似发作反复出现。约2个月后，因严重低血糖昏迷急诊入院，随即转至专科医院进一步诊治。
入院时的检查揭开了谜团的一角：血糖仅41mg/dL（≈2.28mmol/L），而胰岛素水平却高达30.5 mU/L——低血糖状态下胰岛素不适当分泌，高度提示胰岛素瘤。腹部增强CT果然发现三处胰腺占位：胰头部1.0厘米富血供结节、胰体部0.8厘米无强化结节、胰尾部3.5厘米延迟强化肿块。
图1 胰腺（a–c）和胸部（d）病变的计算机断层扫描图像，各占位均由箭头标出
为了精确定位胰岛素来源，医生进行了选择性动脉钙刺激采血试验。该试验通过向不同动脉注入钙剂，刺激胰岛素分泌，并检测肝静脉胰岛素水平变化。结果显示，向胰背动脉和脾动脉近端注射钙剂后，胰岛素水平分别升高2倍和9倍，证实这些区域的胰腺肿瘤具有胰岛素分泌功能。结合其父亲有MEN1病史，患者被临床诊断为MEN1。
图2 当前病例的家系图谱，患者（Ⅲ-7）及其父亲（Ⅱ-4）患有多发性内分泌腺瘤1型（MEN1）
进一步的筛查发现了更多问题：
甲状旁腺：血钙正常但PTH升高（86.9pg/mL），伴低血磷，符合血钙正常的原发性甲旁亢；
胸腺：胸部CT意外发现前纵隔占位，考虑胸腺神经内分泌肿瘤；
垂体：35岁时常规随访MRI发现垂体小结节，泌乳素升高至113.8ng/mL，确诊泌乳素瘤。
患者先后接受了胰体尾切除+胰头部肿瘤摘除术、胸腺扩大切除术和甲状旁腺次全切除术。病理证实：胰腺三处均为胰岛素瘤（NET G1，Ki-67指数<1%），胸腺肿瘤为不典型类癌（NET G2，核分裂象2-20/10 HPF），切除的三枚甲状旁腺中两枚呈增生性改变。术后患者低血糖症状完全消失，泌乳素水平在卡麦角林治疗后恢复正常。
基因解密：
一个新发移码变异
然而，故事远未结束。在完成多腺体手术治疗后，患者进行了基因检测，目的是为子女提供遗传咨询。Sanger测序揭示了一个全新的MEN1基因杂合移码变异：c.1078del（p.Ile360Serfs*8）。该变异导致第360位异亮氨酸开始移码，并在第8位氨基酸后引入提前终止密码子。
根据ACMG/AMP指南，该变异被评级为“可能致病”，理由如下：
PVS1：该变异导致基因功能丧失，而功能丧失是MEN1已知的致病机制；
PM2：该变异在正常人群数据库中不存在。
值得注意的是，MEN1基因编码的Menin蛋白是一个多功能支架蛋白，参与组蛋白修饰、基因表达调控、细胞增殖与凋亡等多个过程。Menin可与超过40种蛋白相互作用，其中与转录因子JunD的相互作用尤为关键。
JunD是一种AP1转录因子，在无Menin结合时具有促细胞转化作用，而与Menin结合后，其转录活性受到抑制。Menin通过三个结构域与JunD相互作用，并募集mSin3A-HDAC复合物，抑制JunD介导的转录。
图3 新的MEN1基因移码变异
本例患者的c.1078del变异位于第三个JunD结合域，导致Menin蛋白C端严重截短。这一改变很可能破坏Menin与JunD的正常结合，从而解除对JunD介导转录的抑制，促进细胞转化和肿瘤形成。
文献检索显示，涉及MEN1基因360位密码子的已知变异仅有5种，包括移码变异c.1074_1078del（致病性）、框内微重排c.1080_1081insTACAAAGAACTC（可能致病性）以及几种意义未明的错义变异（表1）。c.1078del（p.Ile360Serfs*8）为本研究首次报道，丰富了MEN1基因的变异谱。
表1：MEN1基因360位密码子相关变异汇总
基因型-表型关联：
为何要警惕胸腺肿瘤？
MEN1的基因型-表型关联一直是研究热点，但迄今尚未建立明确的对应关系。然而，特定基因变异与某些肿瘤的关联逐渐浮出水面。
胸腺神经内分泌肿瘤是MEN1相关肿瘤中最令人担忧的类型。虽然其终生外显率仅2%-8%，但恶性程度极高，易复发和远处转移，10年生存率仅25%-45%。在本例患者中，年仅28岁即发现胸腺NEN，提示该变异可能与早发侵袭性肿瘤相关。
法国GTE协作组对806例MEN1患者的研究为这一关联提供了重要证据：导致JunD与Menin相互作用丧失的变异与总体死亡率显著增加相关（校正后HR=1.88，p=0.008）。进一步分析显示，这类变异与MEN1相关癌症死亡风险增加相关（校正后HR=2.34，p=0.006）。
本研究发现的c.1078del变异位于JunD结合域，很可能导致JunD-Menin相互作用丧失，理论上符合上述高风险类型。尽管目前缺乏该变异的体外功能验证数据，但患者的临床表现——同时出现胰岛素瘤、甲旁亢、泌乳素瘤和胸腺NEN——支持其高致病性。
基于以上发现，临床实践中对于携带JunD结合域变异的MEN1患者，应考虑更严格的胸腺肿瘤筛查策略。当前MEN1临床指南推荐从15岁起每1-2年进行胸部CT或MRI检查，以早期发现胸腺病变。对于携带本例所述变异的个体，或许需要保持更高的警惕性。
结语
多发性内分泌腺瘤1型虽然罕见，但其临床表现多样且可累及多个腺体系统，对患者的生命健康构成持续威胁。本文报道了一例由新型MEN1基因移码变异c.1078del（p.Ile360Serfs*8）引起的典型MEN1病例，患者同时出现胰岛素瘤、血钙正常的原发性甲旁亢、泌乳素瘤和胸腺神经内分泌肿瘤。
随着基因检测技术的普及和精准医学的发展，相信未来会有更多MEN1患者获得早期诊断和个体化管理。而对于那些携带特定高风险变异的个体，量身定制的筛查策略或许能帮助他们在肿瘤尚未转移前获得及时干预，从而改善预后。正如本例所示，一个看似普通的低血糖发作，背后可能隐藏着一整个腺体系统的故事。
责任编辑丨蕾蕾
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