导读
近日，新加坡国立大学许民瑜（Ming Joo Koh）课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了利用实验台稳定的杂芳基糖基砜作为糖基前体，在铁或镍催化下分别实现了与不同芳基取代的亲核试剂或亲电试剂的交叉偶联，高立体选择性的构建了一系列C-芳基糖苷骨架。机理研究表明，铁与镍催化体系分别通过不同的机理实现，并具有互补的立体选择性结果（α-和β-异构体）。这两种互补催化方法的发展为单糖化合物高立体选择性的实现其C-芳基糖苷的合成提供了新的思路。文章链接DOI：10.1002/anie.202301081。
正文
立体化学纯的C-芳基糖苷骨架普遍存在于具有生物活性的天然产物和药物中（Scheme 1a）。因此，高立体选择性的实现碳水化合物的C-糖基化反应受到化学家越来越多的关注，因为它们可以使简单易得的混合异构体糖基前体转化为单一的非对映体产物。在C-芳基糖苷的构建过程中，将糖基前体转化为糖基自由基中间体具有一定的吸引力（Scheme 1b），主要是由于此类糖基自由基的交叉偶联会避免差向异构化和消除等副反应的发生。然而，通过过渡金属催化来实现其立体化学控制则具有一定的挑战性，并且利用稳定的杂芳基糖基砜前体来实现糖基化过程的方法很少（Scheme 2a）。最近，新加坡国立大学许民瑜（Ming Joo Koh）课题组发展了两种互补的廉价金属催化体系，分别基于铁和镍通过不同的活化机理和活化模式来实现杂芳基糖基砜与芳香亲核试剂或亲电试剂之间的高效C-C交叉偶联，以良好的选择性和官能团兼容性实现了多种C-芳基糖苷的合成（Scheme 2b）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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首先，作者利用D-甘露糖衍生的2-吡啶基砜1作为模板底物进行反应探索。当使用FeBr2（5mol%），Ph2Zn(tmeda)·2MgBrCl (1.5 equiv.)，在THF中室温反应24小时可以以95%的分离产率得到单一的α-异构体产物2（Scheme 3, conditions A）。此外，当使用D-核糖衍生的2-苯并噻唑基砜3时，在Ni(ClO4)2·6H2O（10 mol%）、tBu3-terpy（15mol%）、4-碘苯甲醚（3.0 equiv）、Zn（3.0 equiv）、DMSO中，50 oC反应24小时可以以72%的分离产率得到单一的β-异构体产物4（Scheme 3, conditions B）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对铁催化的脱砜芳基化反应的底物范围进行了考察（Table 1）。不同官能团化的二芳基锌亲核试剂均具有良好的兼容性，以49-92%的产率实现C-芳基糖苷产物5-16的合成（α-选择性）。此外，一系列糖基前体同样可以顺利实现转化，以60-93%的产率实现产物17-26的合成。值得注意的是，此体系对于C(sp2)-Cl键（8, 9）、杂芳烃（12-14）以及环状或非环状烯基（15, 16）等结构骨架均具有良好的兼容性。
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接下来，作者对镍催化的脱砜芳基化反应的底物范围进行了考察（Table 2）。与Table 1中的情况类似，改变亲电芳基取代基的电子和/或空间位阻效应对反应效率没有明显的影响，并且在3的芳基化反应中观察到完全的β-选择性，以63-86%的产率实现C-核苷衍生物27-34的合成。值得注意的是，含有酸性乙酰苯胺的β-RFAP中间体β-34（86%）也可以利用此方法合成。与许多Ni-催化体系在吡喃糖的兼容性上受限相比，本文所发展体系中的2-苯并噻唑基砜可以广泛适用于吡喃糖（35-40）和呋喃糖（27-34, 41, 42）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者对这两个催化体系的非对映选择性来源进行分析（Scheme 4a）。在conditions A中，作者认为由于在过渡态中氧环与新形成的C-1-Fe键之间稳定的轨道相互作用，使得原位生成的芳基铁物种从B2,5构象异构体的α-面反应更快。而在conditions B中，作者认为原位生成的具有较大tBu3-terpy三齿配体的芳基镍物种在向III过渡时可能会越过固有的立体电子效应，更倾向于从B2,5构象异构体的β-面反应。特别值得注意的是，作者所发展的两种互补的催化方法为许多常见的单糖原料提供了获得其C-芳基糖苷的α-和β-异构体的合成方法（Scheme 4b）。例如，利用铁催化的交叉偶联反应可以实现19（68%，α），20（68%，>95:5 α:β）和21（60%，β）的合成，而利用镍催化的交叉偶联反应可以分别实现其相反的非对映异构体39（64%，β），37（64%，β）和38（62%，α:β = 80:20）的合成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 5）。当在铁催化的体系中加入自由基捕获剂TEMPO时，反应被大大的抑制了（<2% 2），且通过GCMS可以监测到糖-TEMPO加合物43的形成。由此表明反应中原位形成了糖基自由基中间体（Scheme 5a）。当在镍催化的体系中加入丙烯酸甲酯时，仅以37%的产率得到目标产物4（37%），并观察到了糖基自由基加合物44（20%）和苯并噻唑副产物45（23%）和46（25%）。有趣的是，当在体系中仅加入丙烯酸甲酯和锌时可以得到44（50%），45（30%），46（20%）的混合物。由此表明锌也可以还原3形成糖基自由基（Scheme 5b）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 6）。对于铁催化的反应体系：首先FeBr2与二芳基锌试剂反应得到具有催化活性的低价芳基铁物种i；i可以作为还原试剂触发与亲电的2-吡啶基砜发生单电子转移得到ii和自由基阴离子；且自由基阴离子可以经历直接S-C键断裂和碎裂化得到糖基自由基和亚磺酸盐；随后，糖基自由基与ii发生非对映选择性结合得到糖基铁中间体iii，并经历还原消除得到目标C-芳基糖苷产物和iv；最后，iv通过与二芳基锌发生转金属化再生i。对于镍催化的反应体系：在过量锌存在的条件下，首先形成假定的tBu3-terpy配位的低价镍络合物v；随后v经历与芳基碘化物的氧化加成得到vi；锌可以通过单电子转移还原2-苯并噻唑基砜为自由基阴离子，并经历S-C键的断裂得到糖基砜自由基和2-苯并噻唑基阴离子。而糖基砜自由基可以经历脱SO2得到糖基自由基中间体，并与镍结合得到vii；最后vii经历还原消除得到目标C-芳基糖苷产物并生成viii；viii可以被锌还原完成催化循环。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结
许民瑜课题组报道了利用实验台稳定的杂芳基糖基砜作为糖基前体，分别在铁或镍催化下，通过不同的机理高立体选择性的实现了一系列C-芳基糖苷的合成（α-和β-异构体）。此转化具有良好的选择性和官能团兼容性。这两种互补催化方法的发展为C-芳基糖苷的立体选择性合成提供了新的策略。
文献详情：
Quanquan Wang, Boon Chong Lee, NingXi Song, Ming Joo Koh*. Stereoselective C-Aryl Glycosylation by Catalytic Cross-Coupling of Heteroaryl Glycosyl Sulfones. Angew. Chem. Int. Ed. , 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202301081
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