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近日，武田（Takeda）在美国皮肤病学会（AAD）年会上公布了高选择性、口服别构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的2b期临床试验的积极结果。该研究达到其主要和次要终点，在12周时，与安慰剂组相比，5 mg、15 mg和30 mg TAK-279给药组中达到银屑病面积和严重程度指数（PASI）75、90和100的患者比例更高，并具有统计学意义。
银屑病是一种慢性自身免疫性疾病，是由机体免疫系统过度激活导致的皮肤细胞繁殖过快。斑块状银屑病是银屑病的一种常见形式，其特征为凸起的红色皮肤斑块被银白色鳞屑覆盖，并可能伴有瘙痒和疼痛。斑块状银屑病最常出现在头皮、肘部、膝部和腰背部，也可出现在身体的任何部位。在全球范围内，估计有1.25亿人患有银屑病，其中约80-90%患有斑块状银屑病。
TAK-279是由Nimbus的全资子公司Nimbus Lakshmi开发的一种高选择性、口服别构TYK2抑制剂，正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。2022年12月，武田以40亿美元的预付款和20亿美元的商业里程碑付款达成了对Nimbus Lakshmi公司及其TYK2抑制剂TAK-279（此前被称为NDI-034858）的。在临床前研究中，TAK-279表现出优异的功能选择性和广泛的治疗范围。在1期临床研究中，TAK-279显示出良好的耐受性、探索性临床活性的剂量依赖性趋势、以及支持每天一次固体口服用药的药代动力学特征。
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此次公布的2b期临床试验是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估TAK-279对中重度斑块型银屑病患者的疗效、安全性和耐受性，其主要试验终点是达到PASI-75（银屑病面积与严重程度指数改善至少75%）的患者比例，即按银屑病面积和严重程度指数衡量，受试者的皮损状况有75%的改善。该试验纳入了259例患者，按1：1：1：1：1的比例随机接受四种剂量之一的TAK-279或安慰剂治疗12周。研究结果显示：
（1）TAK-279组达到PASI 75的患者比例分别为44%（5 mg）、68%（15 mg）、67%（30 mg），显著高于安慰剂组6%的比例（p<0.001），达到了研究的主要终点。
（2）TAK-279组达到PASI 90的患者比例分别为21%（5 mg）、45%（15 mg）、46%（30 mg），显著高于安慰剂组0%的比例（p<0.001）；达到PASI 100的患者比例分别为10%（5 mg）、15%（15 mg）、33%（30 mg），显著高于安慰剂组0%的比例（p<0.001）。
（3）2周时，TAK-279组达到医生整体评估（PGA）评分为0/1（代表皮肤症状完全清除或几乎完全清除）的患者比例分别为27%（5 mg）、49%（15 mg）、52%（30 mg），PGA评分为0的患者比例分别为10%（5 mg）、15%（15 mg）、33%（30 mg），均显著高于安慰剂组，分别为4%（p≤0.001）和0%（p<0.001，与TAK-279 30 mg组相比）。
（4）TAK-279 2 mg组达到PASI 75和PASI 100的患者比例分别为18%和2%，PGA评分为0/1和0的患者比例为10%和2%，与安慰剂组相比无统计学显著差异。该组别中达到PASI 90的患者比例为8%，与安慰剂组相比，p=0.037。
（5）不良事件（AE）的发生频率为53-62%，安慰剂组为44%。大多数事件的严重程度为轻度至中度。TAK-279 15 mg组中有1例患者发生2起严重AE，被认为与研究药物无关。
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基于这些2b期研究结果，武田将于2023财年启动一项TAK-279治疗银屑病的3期研究。此外，武田预计将在2023财年获得TAK-279治疗银屑病关节炎的2b期研究的初步结果，并将在其他免疫介导疾病（包括系统性红斑狼疮和炎症性肠病）中评估TAK-279。今后还有望在多达20种自身免疫性和炎症性疾病中探索TAK-279的潜在适应症。
武田研发总裁Andy Plump博士表示：“这些令人信服的TAK-279数据加强了其在中重度斑块状银屑病患者中的潜力。在TAK-279中观察到的高选择性TYK2抑制避免了对Janus激酶（JAK）家族其他成员的抑制，我们认为这有望避免JAK相关毒性。我们有信心执行全面的开发计划，并为患者提供潜在的‘best-in-class’疗法。”
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参考资料：
[1] Takeda Announces Positive Results in Phase 2b Study of Investigational TAK-279, an Oral, Once-Daily TYK2 Inhibitor, in People with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. Retrieved March 20, 2023, from https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/takeda-announces-positive-results-in-phase-2b-study-of-investigational-tak-279
[2] What kind of PhIIb data is worth $4B cash? Takeda’s Andy Plump has some thoughts on that. Retrieved March 20, 2023, from https://endpts.com/what-kind-of-phiib-data-is-worth-4b-cash-takedas-andy-plump-has-some-thoughts-on-that/
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