1512年冬天，唐伯虎的妻子沈九娘操劳过度病倒，临终前，她舍不得唐伯虎，她嘱咐唐伯虎一定要保重。

这一年，唐伯虎43岁，沈九娘38岁。此后唐伯虎再也没有娶妻。

唐伯虎一生中有三个妻子，第一位是徐氏，是名门徐延瑞的次女，在唐伯虎24岁时候，父母先后去世，此后徐氏也病故，而且两人的儿子也夭折了。第二位妻子是宦门之女何氏，唐伯虎29岁娶的，那年唐伯虎中了解元。

1499年，唐伯虎进京赶考，何氏为他送行，同时送别的还有祝允明，祝允明带了两位花魁，沈九娘和徐素。这是唐伯虎第一次认识沈九娘，唐伯虎惊叹青楼中竟然也有如此美丽又有才情的女子。

唐伯虎到了京城会试出现了问题，被认为是作弊，明孝宗盛怒之下，把程敏政，徐经，唐伯虎逮捕入狱，此后虽然沉冤得雪，他们被释放，但是唐伯虎的科考之路也是废了。

明朝时期，一般说来，经过科举考试，才能打破阶层固化，走上仕途之路。通过科举考试做官，是读书人一辈子的梦想。

当梦想破灭，唐伯虎在外流浪两年，才回到家乡。妻子何氏收拾包袱回到娘家，留下一句，如果夫妻再相聚，只有等到金榜题名时。金榜题名是没什么指望，何氏后来和唐伯虎离异，嫁给了一位官员。

穷困潦倒，感觉人生已经没有指望的唐伯虎，破罐子破摔，但是他又遇到了沈九娘。

沈九娘给了唐伯虎莫大的鼓励，此时的唐伯虎已经对沈九娘非常中意，但是横亘在两人之间的，是世俗的眼光，唐伯虎的一些朋友鄙视他卷帘青楼女子，甚至他的胞弟和他断了来往。

而沈九娘也觉得自己是个青楼女子，配不上唐伯虎，但是她愿意为唐伯虎付出，她把自己的妆阁收拾出来当作唐伯虎的画室，并且为唐伯虎作画提供经济支持。

1505年，苏州知府王鏊主持了唐伯虎和沈九娘的婚礼，有情人终成眷属。，这年，沈九娘31岁。

婚后，唐伯虎和沈九娘买了一座宅子，取名桃花庵，唐伯虎自号，桃花庵主。
此后俩人又有了一个女儿，叫桃笙，沈九娘操劳家务，唐伯虎潜心作画，日子还过得去。

1512年冬天，沈九娘倒下，临终前放不下唐伯虎，愧疚自己不能再陪唐伯虎了，万分舍不得中，沈九娘离世，享年38岁。

自沈九娘离世，唐伯虎就不再娶妻，他一个人带着年幼的女儿桃笙生活，后来唐伯虎皈依佛门，号六如居士，这个号出自金刚经，“一切有为法，如梦幻泡沫，如露亦如电，应作如是观”。

唐伯虎的一生，没有什么九个美娇娘，也没有三笑点秋香，他的一生，其实是非常凄苦，郁郁不得志。

1524年，唐伯虎病逝于桃花坞，结束了他的一生。