▎药明康德内容团队报道

4月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则》，以指导呼吸道合胞病毒（RSV）感染药物的科学研发和评价，提供可供参考的技术标准。该指导原则自发布之日起施行（点击文末“ 阅读原文 ”查看原文）。

图片来源：CDE官网

一、概述

呼吸道合胞病毒可以引起全年龄段人群的呼吸道感染，尤其对于儿童患者及存在免疫缺陷或合并基础疾病的成年人，可能出现重症感染、呼吸系统后遗症等严重影响。目前，海外有人源化特异性抗体可用于RSV预防，尚无RSV疫苗及确证有效的抗病毒药物用于RSV的治疗。

本指导原则的目的是协助申办者开发用于治疗和预防RSV感染引起的疾病的药物，体现了目前监管机构关于整体研发计划和临床试验设计的思考，以支持治疗和预防由RSV感染引起的疾病适应症的药物开发。本指导原则不涉及免疫调节剂、疫苗、血液制品的开发。

二、整体研发策略

（一）目标人群

RSV感染治疗和预防药物的临床开发计划应首先关注有严重疾病风险的患者群体。根据RSV疾病的流行病学，高风险人群主要为24个月以下的婴幼儿。除了儿科人群，RSV LRTI（下呼吸道感染）在老年患者中也很严重，因此也可在该人群中进行RSV药物（用于治疗和预防）的评估。

（二）疗效考虑

不同的适应症、不同的人群应分别进行充分且对照良好的试验以支持其疗效。例如，一项成人治疗试验和一项儿童治疗试验可分别用以支持成人和儿童的治疗适应症；一项预防试验和一项治疗试验分别用以支持特定人群中这两种适应症的上市申请。

（三）安全性考虑

药物上市前应有充分的人群暴露数据。在开始儿科研究之前，应有充分的成人安全性数据支持用于儿科研究，应根据非临床药理学和毒理学结果，以及在成人中观察到的药物的初步药代动力学和安全性概况综合评估，要求至少应有100名或更多的成人暴露于药物，且暴露量应与预期拟定的儿科给药方案相近或更高。

（四）研究过程中的剂量选择

在药物研发过程中，应考虑人群特征、给药途径以及药物的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特点等，结合非临床研究数据，在早期研究中进行充分的药代和成人、儿科剂量探索，应基于儿科2期研究中建立的暴露-反应关系选择儿科3期临床试验剂量。

三、早期临床试验

早期临床试验的主要目标应该是确定药代动力学、安全性和抗病毒活性，并为后续临床试验的研究设计和剂量选择提供足够的数据。

应进行1期临床试验以评估研究药物的安全性、耐受性和药代动力学。应在健康成人受试者中进行单次和/或多次递增剂量试验，以评估首次人体试验的安全性和药代动力学。对于单克隆抗体类预防药物还可获得RSV特异性抗体衰减的水平（即预先存在的自然获得的中和抗体总量以及外源性中和抗体）。结合非临床病毒学数据，进而支持2期临床试验的剂量选择。

四、探索性研究

（一）2期临床试验设计

探索性研究的主要目的是描述成人和儿童的安全性特征和概念验证，以及确定研究药物在药代动力学、安全性和抗病毒活性方面的最佳剂量和治疗持续时间，以及开始治疗的时间对疗效的影响。成人和儿童2期临床试验的研究设计有：1）成人2期RSV治疗性临床试验；2）成人2期RSV预防试验；3）治疗和预防的2期儿科研究。

（二）进入3期临床所需的数据

在开展3期试验前与监管机构进行沟通时，应提供来自2期试验的全部数据，包括所有药代动力学、安全性、概念验证、抗病毒活性和剂量探索数据。药物开发计划中正在研究的所有方案都应支持选择合适的药物治疗方案和患者人群进行3期试验。

图片 来源：123RF

五、确证性临床研究

（一）研究设计

1、RSV LRTI的治疗临床试验：在缺乏适当的儿科LRTI抗病毒标准治疗情况下，可在婴儿中开展随机、双盲、安慰剂对照的加载试验设计用于证明研究药物的疗效。在这种情况下，可以将研究药物或安慰剂加载到当前的标准治疗中。根据2期临床试验的结果，在3期试验中可能需要额外的剂量探索以优化给药方案。拟定临床试验的设计还应取决于药物处方和给药途径。

2、RSV LRTI的预防试验：一些重要因素会影响RSV预防试验的设计，包括药物类型（例如单克隆抗体、小分子）、其PK和PD特性、治疗靶点以及药物本身或药物作用类别的安全性信息。需根据研究人群决定选用阳性对照还是安慰剂对照，以及试验设计类型。

（二）研究人群

对于治疗适应症，申办方应证明在初始儿科研究中评估的儿科患者群体的合理性。申办方应考虑多种因素，包括在特定人群中证明临床获益的可能性以及药物的安全性问题，该药物最初应重点用于患有严重疾病或有严重LRTI疾病风险的患者。

（三）入选标准

对于治疗试验，应根据符合RSV LRTI的症状表现入组患者。LRTI的体征和症状定义应在临床方案的入选标准中详细说明。

（四）随机和盲法

预防和治疗适应症的临床试验应采用随机、双盲和对照设计。鉴于终点的主观性和RSV疾病过程中的潜在变异性，治疗组分配时的双盲对于减少偏倚很重要。在盲法不可行的情况下，应采取额外措施以尽量减少偏倚并确保随机化的完整性。

（五）对照的选择

对于不适合安慰剂对照的治疗试验的情况，阳性对照药物应当选择已批准用于该适应症的药物或公认的标准治疗。采用已批准上市药物作为对照时，如果考虑非劣效试验设计，则应提出科学的非劣效性界值并证明其合理性，同时需要与监管机构讨论。

（六）疗效终点

目前尚未确定RSV治疗或预防临床试验的疗效终点，申办方应与监管机构沟通并确定治疗和预防不同严重程度的RSV感染的可靠和稳健的终点。对于RSV感染的治疗，尚无可合理预测临床反应的替代标志物。RSV病毒载量的变化可能为2期PK/PD分析提供剂量范围的信息，但目前3期临床试验应以临床结局作为主要终点。

（七）研究程序和评估时间

对于治疗试验，在治疗开始后应尽早开始密集的临床评估，因为既往健康儿童中，RSV感染典型的自限性过程可能会限制在后期时间点治疗效果的检测能力。临床评估应在固定的时间点检测且每天至少进行3次。

（八）统计学考虑

申办者应当在临床试验方案明确统计分析计划（SAP）。对于治疗试验，主要疗效分析人群应针对在基线经实验室确认的RSV感染人群。鉴于临床实践中的治疗决定可能会在确诊之前做出，安全性数据的分析应基于所有随机分组患者。对于预防性试验，主要疗效分析人群应包括在随机分组后的试验期间接受至少一剂指定治疗的所有患者。

六、其他特殊考虑

该部分内容有PK/PD检测和建模考虑，及临床病毒学注意事项（包含用于筛查的RSV诊断分析考量和耐药性分析）。

参考资料：

[1]国家药监局药审中心关于发布《呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则》的通告（2023年第28号）.Retrieved Apr 12，2023, from https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/7836390b975d8b53d59eaf9b9e78bd41

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